[发明专利]含聚磷氮烯的生物人工心瓣膜

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求2006年10月10日提交的U.S.临时专利申请No. 60/828,840的权益，将其全部通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及生物人工植入物例如具有抗血栓形成、生物 相容性和血相容性特性的生物人工心瓣膜。

发明背景

通过两侧压力差异引起开启和关闭从而保持血液的单向 流动，心瓣膜在循环功能中发挥关键作用。然而，天然心瓣膜可能因 为各种病理原因例如狭窄和关闭不全变得机能不良。狭窄的心瓣膜由 于瓣组织僵硬而不能完全打开，从而心脏需要做更多的功来迫使血液 通过瓣膜。关闭不全的瓣膜通过使血液返流回来源室引起无效的血液 循环。

在许多患者中，可用人工心瓣膜代替病态心瓣膜。人工 瓣膜可宽泛地分成两种主要类型：机械的和生物人工的。机械瓣膜完 全由合成材料构成并且耐久性优异。传统机械心瓣膜可以带来良好的 流动工作特性并且可能比生物人工瓣膜更耐久，但机械瓣膜也有许多 缺点。机械心瓣膜需要长期或者甚至终生的抗凝血疗法从而降低血栓 形成和栓塞的风险。这种方案实际上使得使用机械心瓣膜的患者几近 成为血友病患者。使用机械心瓣膜的患者还需要严格的饮食和/或活动 限制，并且机械心瓣膜还可以发出讨厌的瓣膜“咔嗒”声。

生物人工或生物学瓣包括任何含生物组织的瓣膜，并且 它们可以宽泛地分成两种主要类型：“移植型”，其中基本上整个瓣 膜都是从另外的个体移植而来；和“组织型”，其全部或部分用天然 组织部分例如瓣叶来构成。对移植型，实际的心瓣膜取自死亡人体(自 体移植或同种异体移植)或者宰杀的猪或其它动物(异种移植)。可将取 得的瓣膜保存和/或灭菌，例如，同种移植物通常冷藏保存而异种移植 物通常交联在一般的戊二醛溶液中。

组织型生物人工心瓣膜包含具有各种并入量的生物材料 的组件。生物学组织通常取自牛的(牛)、马的(马)、猪的(猪)或其它 哺乳动物来源的心瓣膜或心包膜。例如，这些瓣膜中的一些包括源自天 然材料(通常为猪)的小叶并且还包括天然支撑结构或主动脉壁的环。 在其他瓣膜中，修剪源自天然材料(一般为牛心包)的小叶并将其粘附 至合成的、近环形的结构或者模拟天然主动脉壁功能的环。在其他瓣 膜中，小叶和环形支撑环都由生物聚合物例如胶原和/或弹性蛋白形 成。包括某些生物组织或生物聚合物的全部这些瓣膜在本文中都称作 生物人工瓣膜，还包括称作“支架的”瓣膜的这种组件，其包括支架 和生物瓣膜部分。

生物人工心瓣膜通常不如机械瓣膜耐久，但它们能够降 低与机械瓣膜有关的某些风险，比如降低血块形成、可能的血栓形成 和栓塞的风险和/或减少对长期抗凝血疗法的需要。因此，对组织型瓣 膜来说与需要抗凝血剂有关的问题通常是短期的并且它们很少突然失 效。此外，生物人工心瓣膜设计上更接近天然瓣膜，具有更佳的血液 动力学并且不引起对血细胞的损伤。然而，生物学心瓣膜并非不具风 险。由于戊二醛固定术、机械应力和磷酸钙在表面的沉积，生物学心 瓣膜对变性和/或钙化敏感。由于生物学心瓣膜的变性，这种瓣膜通常 工作约10到15年，常常需要额外的手术来替换或修理瓣膜。

所以，需要改善生物或生物人工心瓣膜从而具有良好抗 血栓形成、生物相容性和血相容性特性。这种生物人工心瓣膜应该对 变性和/或钙化更不敏感，并显著地改善所述植入物的总寿命。 发明概要

本发明提供包含生物组织和式(I)所示的聚磷氮烯的生 物人工心瓣膜： n是2到∞；并且R¹到R⁶各自独立地选自烷基，氨基烷基，卤代烷 基，硫代烷基，硫代芳基，烷氧基，卤代烷氧基，芳氧基，卤代芳氧 基，烷基硫醇酸根(alkylthiolate)，芳基硫醇酸根(arylthiolate)， 烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，包含选自氮、氧、硫、磷或其 组合的一个或多个杂原子的杂环烷基，或者包含选自氮、氧、硫、磷 或其组合的一个或多个杂原子的杂芳基。

本发明还提供生产人工生物心瓣膜的方法，包含提供生 物组织并将该生物组织与如本文所示的式(I)聚磷氮烯接触。例如，可 通过简单地将生物人工心瓣膜的表面与聚磷氮烯接触，将式(I)聚磷氮 烯应用至生物人工心瓣膜的表面，其中所述聚磷氮烯可以是任何形式 并且通常在溶液中，含或不含其它组分例如表面活性剂或固定剂。