[发明专利]烟酸中间体的多晶形物

说明书

技术领域

本发明涉及包括伐尼克兰(varenicline)游离碱在内的在酒石酸伐尼克兰(varenicline tartrate)的制备过程中使用的中间体的晶形。

背景技术

酒石酸伐尼克兰(V)是FDA核准的用于辅助戒烟的药物。化合物I-IV是化合物V的合成过程的中间体。

在美国专利6,890,925中已经分离并表征了酒石酸伐尼克兰(V)。在美国专利6,410,550中已经分离和一般性地表征了中间体(I、II和III)及伐尼克兰游离碱(IV)。本文将这些专利的公开内容引入作为参考。

中间体化合物I是已知的，并且鉴定为：

中间体化合物II是已知的，并且鉴定为：

中间体化合物III是已知的，并且鉴定为：

中间体化合物IV——伐尼克兰游离碱是已知的，并且鉴定为：

已经发现，分离的式II和III的化合物及式IV的化合物(伐尼克兰游离碱)以先前未被合成、分离甚至表征过的晶形状态存在。

大体上，本发明包括化合物II、III和IV的以前未知且未被表征的晶形，这些晶形是单独的和/或彼此结合或与先前分离但未被表征的晶形相结合的。就已经测定者而言，起始物料化合物I仅表征为一种晶形，但已发现化合物II、III和IV各自以至少两种不同晶形(化合物II和III)或至少四种不同晶形(化合物IV)存在。

发明内容

本发明的一个目的是提供中间体化合物I-IV的晶形。

本发明的另一目的是提供先前未被合成、分离或表征过的中间体化合物II、III和IV的晶形。

本发明的另一目的是提供下述晶形——所述晶形为基本上纯的形式，和/或为与由现有技术方法所固有地制得但未表征为分离的晶形的晶形的混合物形式。

本发明的另一目的是提供生产这类具有特定鉴定特征(specificcharacterization identification)的晶形的方法。

本发明的另一目的是提供一种组合物，所述组合物包括适于对人类受试对象给药的基本上纯的C型伐尼克兰游离碱，所述基本上纯的C型伐尼克兰游离碱包括低于伐尼克兰总重的2重量％的N-甲酰基伐尼克兰加合物和低于伐尼克兰总重的2重量％的N-羧基伐尼克兰加合物。

本发明的另一目的是提供一种透皮贴剂形式的伐尼克兰组合物，其中所述基本上纯的C型伐尼克兰游离碱是颗粒悬浮物。

本发明的另一目的是提供一种形成适于对人类受试对象给药的基本上纯的C型伐尼克兰游离碱的方法，所述基本上纯的C型伐尼克兰游离碱包括：a)低于2重量％的N-甲酰基伐尼克兰；和b)低于2重量％的N-羧基伐尼克兰加合物，所述方法包括将伐尼克兰从包含有机非氯化溶剂的结晶溶剂或溶剂组合中结晶的步骤。

本发明的另一目的是提供一种方法，其中用于分离基本上纯的C型伐尼克兰游离碱的结晶溶剂或溶剂组合包括有机非氯化溶剂。

本发明的另一目的是提供一种方法，其中所述非氯化溶剂或溶剂组合选自甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、庚烷、正庚烷、辛烷、壬烷和癸烷。

本发明的另一目的是提供一种方法，该方法还包括添加晶种(seedig)以制备基本上纯的C型伐尼克兰游离碱的较小尺寸的颗粒的步骤。

通过以下讨论和附图可更清楚地了解本发明的这些及其它目的、特征和优点。

附图说明

图1是A型的化合物I的X射线粉末衍射图；

图2a和2b分别是A型和B型的化合物II的X射线粉末衍射图；

图3a和3b分别是A型和A+B型的化合物III的X射线粉末衍射图；

图4是A型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的X射线粉末衍射图；

图5是制备C型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的方法流程；

图6a、6b、6c和6d是C型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的X射线粉末衍射图；

图7是D型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的计算X射线粉末衍射图；

图8是E型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的X射线粉末衍射图；

图9是C型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的FT-IRATR图谱；

图10是C型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的FT-拉曼图谱；

图11是C型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的¹³C CPMAS图谱；

图12是N-羧基伐尼克兰加合物的X射线粉末衍射图；