[发明专利]用于肥胖症的小分子介入

说明书

发明人：Khew-Voon秦

相关申请的交叉引用

本申请要求2006年10月17日提交的美国临时申请号60/852,358的权益，其公开的内容通过引用并入本文。

技术领域和产业适用性

Prieurianin是靶向脂肪生成的新型抗肥胖症药物。Prieurianin抑制前脂肪细胞的增殖和分化，并降低分化的培养物中脂质阳性脂肪细胞的数量。另外，Prieurianin是用于探测脂肪生成的生物化学和生理学的重要药理学工具。

背景技术

近年来，肥胖症发生率及其相关的健康问题的增加已经对全球医疗保健产生了明显的影响。仅在美国，据估计大约三分之二的成年人过重，其中的三分之一认为是肥胖。肥胖症惊人的增长速率很大程度上源于久坐的生活方式习惯，伴随过度消耗富含能量的食物，这些食物产生慢性的能量不平衡，而导致身体脂肪形式的体重增加。随着肥胖的增加，患例如糖尿病、高血压和心血管疾病的伴随疾病(comorbidity)的风险也显著提高了。也认识到不是所有的脂肪都生来等同，内脏脂肪组织而非皮下脂肪的积累增加了心血管疾病和代谢疾病的风险。事实上，肥胖症是触发胰岛素抵抗、血脂异常(特征在于高三酸甘油酯血症)、低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、小的密度HDL颗粒以及升高的磷脂转移蛋白(PLTP)活性的发生。因此，在世界范围内肥胖症流行的增加及其伴随疾病的全部宿主保证了急需有效的治疗性药物和生活方式改变的发明，以对抗威胁全球数十亿人的新出现的健康问题。

十多年前，瘦素及其体重降低药理学作用的发现产生了对脂肪组织功能的新理解。现在已知脂肪组织不仅储存和释放脂肪酸，也产生许多对体重调控和血糖内稳态有巨大影响的激素因子或脂肪因子。脂肪组织作为内分泌器官发挥作用，并且产生许多在食物摄取、能量消耗和一系列代谢过程中具有重要作用的物质。同时，脂肪细胞表达并释放参与信号传导通路并在能量储存和新陈代谢中起到重要作用的蛋白质。

这些进展还阐述了白色脂肪组织实际上在调控能量平衡中起到关键作用，并且作为介导许多生理学和病理学过程的分泌/内分泌器官发挥作用。白色脂肪组织量的调控异常引起肥胖症和脂肪萎缩。作为脂肪细胞大小和/或数量的改变而导致的白色脂肪组织量的改变，由前脂肪细胞的增殖和分化之间的复杂相互影响，以及脂肪细胞分泌的多种蛋白质和因子所调控。

由脂肪组织释放的主要激素因子之一是脂连蛋白(adiponectin)，其是最近发现的、仅由脂肪细胞产生的激素。脂连蛋白在血浆中大量存在，并且已经显示其通过刺激脂肪酸氧化来升高胰岛素敏感性，降低血浆三酸甘油酯以及改善糖代谢。脂连蛋白与肥胖负相关，并且其水平在肥胖受试者中显著降低。在临床上，血浆中降低的脂连蛋白水平也与肥胖症相关胰岛素抵抗和动脉硬化相关联。脂连蛋白的抗动脉粥样化和抗炎症性质及其刺激胰岛素敏感性的能力使得脂连蛋白成为以潜在治疗性应用为目标的生理学研究和病理学研究的重要靶标。

除了脂连蛋白，包括抵抗素(resistin)、内脏脂肪素(visfatin)、肿瘤坏死因子α和促酰化蛋白(acylation-stimulating protein)构成了多样的脂肪细胞来源的激素和细胞因子，其编织成(orchestrate)脂肪组织对中心和外周代谢信号的应答。也确认这些蛋白中的一些作为候选药物靶标用于开发疗法以治疗肥胖症，并且现在已经在药物开发阶段中。这些进展为可以在不久的将来使用药物有效治疗如今的肥胖症流行的提供了希望。

肥胖症中的磷脂转移蛋白(PLTP)-与肥胖症相关联的血脂异常的标志是高三酸甘油酯症、低HDLC和升高的血浆PLTP活性。在人类中，现在认为血浆PLTP活性在肥胖受试者中显著升高，并且在与高血浆三酸甘油酯和肥胖症相关的胰岛素抵抗和2型糖尿病受试者中也显著升高。而且，胃束带手术后的明显体重损失导致PLTP活性的显著降低。认为PLTP在调控HDL的大小和组成，并且因此控制血浆HDL水平中的反向胆固醇转运中发挥功能。因此，肥胖个体中血浆PLTP活性的矛盾(paradoxical)升高产生了其在肥胖症中起何种作用的问题。

PLTP的概要-人PLTP是一种主要的血清蛋白，其由在染色体20q12-q13.1上的含16个外显子、跨越大约13kb的基因编码，cDNA为1750个碱基对，476个氨基酸长。