[发明专利]他拉罗唑代谢物

说明书

技术领域

本申请涉及他拉罗唑(ralarozole，以前称为rambazole)的新代谢物。本申请还涉及这些代谢物用于治疗与皮肤、头发和指甲相关的各种异常的用途。 

背景技术

他拉罗唑((R)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺)(以前称为rambazole)是一种新的光学纯维甲酸代谢阻断剂(RAMBA)。在临床前的体外研究和动物研究中，局部的他拉罗唑在治疗银屑病、痤疮和光损伤方面显示出潜在效力。正在研制口服他拉罗唑用于治疗中度至重度的银屑病和潜在的痤疮。例如参见美国专利US6,833,375；6,486,187和6,124,330，每一篇都通过参考全文引入本文。假定他拉罗唑有望作为有效的治疗剂，研究了其在经过挑选的动物物种中的代谢，并且分离和表征了新的他拉罗唑代谢物。经评估，所选出的代谢物可作为治疗剂，特别是在治疗与角质化相关的异常方面。 

发明内容

本发明的一个方面是如式I所示的他拉罗唑的新分离的代谢物 

式I 

其中，R＝H、OH、OSO₃H或O-gly；R₁＝H、OH、OSO₃H、O-gly或＝O；并且gly＝葡糖醛酸基，或其可药用的盐，前提是当R＝H时，R₁不能也是H。 

本发明的另一个方面是选自由下述化合物组成的组的化合物： 

本发明的另一个方面是治疗有需要的温血哺乳动物的与角质化相关的异常(例如各种与皮肤、头发和指甲相关的异常)，包括对哺乳动物施用有效量的式I的他拉罗唑代谢物。 

本发明的另一个方面是一种药物组合物，所述药物组合物包含他拉罗唑的新代谢物和稀释剂或载体。 

附图说明

图1显示了所选动物物种之间的各种他拉罗唑代谢物的比较。 

具体实施方式

本发明的代谢物的可药用的盐包括本领域已知的常规无毒的盐，并且它们是通过添加无机或有机酸或碱而形成的。酸加成盐的例子包括但不局限于乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸酯、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱形成的盐如二环己胺盐以及与氨基酸如精氨酸形成的盐。同时，碱性含氮基团可被例如卤代烃季铵化。 

在本领域中众所周知，化学物质的羟基会发生体内糖基化。所选的包含一个或多个羟基的分离出的他拉罗唑代谢物是该过程发生在被研究的哺乳动物(包括人类)中的证明。在一个示例性实施方式中，糖苷是由葡糖醛酸和存在于代谢物中的一个或多个羟基之间发生反应形成的萄糖醛酸苷。 

除载体之外，本发明的药物组合物还可以包含稳定剂和防腐剂。本领域技术人员所知的典型载体、稳定剂和佐剂的例子可参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版(Lippincott，Williams &Wilkins(2005))。 

本发明的新代谢物可单独施用，或者优选作为含有该代谢物以及至少一种可药用载体的药物制剂施用。作为选择，可将本领域技术人员已知的其他治疗剂与本发明的代谢物联合施用。在一种组合物中可存在一种以上的代谢物。