[发明专利]具有表皮生长因子活性的肽及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有表皮生长因子活性的肽及其用途。

背景技术

斯坦利·科恩博士首次从小鼠下颌下腺中分离出由53个氨基酸残基组成 的人表皮生长因子并且阐明其在早熟新生小鼠中加速眼睑开放(Cohen，S. (1962)J.Biol.Chem.237，1555-1562)。1986年，斯坦利·科恩博士凭借 EGF研究被授予诺贝尔医学奖(Novel medical prize)。EGF，含有3个二硫 键的多肽(Savage，C.t.，Jr.et al.，(1973)J.Biol.Chem.248，7669-7672； Savage，C.R.，Jr.et al.，(1972)J.Biol.Chem.247，7612-7621)，经 由EGF受体触发信号转导级联从而诱导哺乳动物细胞(特别是上皮和皮肤细 胞)的生长和分裂，从而促进上皮细胞的生长(Sporn，M.B.et al.，(1985) Nature(London)313，745-747；Sporn M.B.et al.，(1980)N.Engl.J.Med. 303，878-880)。此外，已报道，EGF在伤口愈合的分子调控中起关键作用 (Buckley，A.et al.，(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.82，7340-7344)。

EGF在如唾液、尿液、乳液、泪液和血液的各种体液中以高水平存在。 在受伤时，通过血流向受伤部位提供的EGF有助于伤口愈合而不留伤疤。此 外，EGF与FSH(促卵泡激素)一起参与子宫中的受精卵的成熟并且EGF是使由 于没有血管而容易退化的角膜再生的原因。而且，EFG通过以下各种作用在 皮肤再生中起非常重要的作用：促进上皮和内皮细胞的增殖；促进成纤维细 胞的增殖以在真皮中合成胶原；在受伤部位促进血管发生；诱导参与再生的 因子的分泌；以及促进纤连蛋白的生物合成以形成皮肤组织的网络化。

人体应答创伤的发生并且向受伤组织供给EGF来治愈。然而，在体内的 EFG供给不足的情况下，应提供外源EGF以回到正常和健康状态。在这点上， EGF被认为具有大量应用。例如，EGF可用于糖尿病脚溃疡、灼伤、创伤、角 膜损伤、剖腹手术、整容剥离(cosmetic peeling)和皮肤老化。除上皮细胞 增殖能力以外，已提出，人EGF(hEGF)通过阻止胃酸的分泌而有效用于治疗 胃溃疡(Gregory，H.，(1985)J.Cell Sci.Suppl.3，11-17)。

Srarkey博士于1975年纯化了尿液中的人EGF并描述了它的特性；其后， 已经进行了更多的努力以更高的产率和量来制备人EGF(Starkey，R.H.et al.，(1975)Science 189，800；Cohen.S.et al.，(1975)Proc.Natl.Acad. Sci.USA 72，1317)。几个实验室已经报道了成功克隆了人EGF基因(Smith， J.et al.，(1982)Nucleic Acids Res.10，4467-4482；Urdea，M.S.et al.，(1983)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80，7461-7465；Oka，T，et al.， (1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82，7212-7216)。然而，通过基因重 组技术制备的人EGF还没有用于工业领域的大量和高活性的生产。

大多数血液和组织中存在的多肽生长因子具有短至几分钟的体内半寿 期。很可能，EGF显示出差的结构稳定性。另外，因为EGF是生物学不稳定 的和生理化学异质的，所以它可能显示降低的治疗功效。其皮肤渗透性极差。

因此，依旧需要开发出具有改善的稳定性和皮肤渗透能力并且具有EGF 固有活性的新物质。

贯穿本申请，各种专利和出版物作为参考并且在括号内给出引用出处。 为了更加全面地描述本发明以及本发明所属技术领域的状况，在此通过引用 方式将这些专利和出版物的公开内容全部并入本申请。

发明内容

为了开发出与天然产生的人表皮生长因子具有相同作用且与天然产生 的EGF相比具有更加提高的稳定性和皮肤渗透性的肽，本发明人已经制备和 筛选了大量的人EGF衍生的肽。结果，我们最终开发出了具有上述优异特性 的肽。

因此，本发明的一个目的是提供一种具有表皮生长因子(EGF)活性的肽。