[发明专利]评估类风湿性关节炎患者疾病进展的风险

说明书

本发明涉及帮助进一步评估患有类风湿性关节炎患者的体外方 法。该方法特别用于评价RA患者是否处于疾病进展的风险中。该方法 例如通过分析生化标记物实施，包括测定样品中至少C-反应蛋白 (CRP)和白介素-6的浓度并将测定的浓度与RA潜在的快速进展形式 的可能性相关联。处于快速进展疾病的高风险中的患者可以是需要治 疗或者如果已经治疗还需要不同的和更有效治疗的患者。本发明还涉 及包含C-反应蛋白和白介素的标记物组在评估患有类风湿性关节炎的 患者中的用途，以及教导了分别用于实施本发明方法的蛋白阵列装置 和试剂盒。

类风湿性关节炎(“RA”)是慢性、炎性、全身性疾病，其最突出 的表现产生于受侵袭的关节，特别是手和脚的关节。类风湿性关节炎 的发病可以缓慢发生，从数周到数月，或者症状可以急性方式快速显 现。

RA具有世界性的分布并且涉及所有的种族群体。虽然疾病可以发 生于任何年龄，但患病率随着年龄增加并且发病率高峰在40岁到60 岁之间。北美人口患病率估计从0.3％到1.5％不等。如今，仅在美国超 过2,500,000个体被诊断患有类风湿性关节炎，某些统计显示650万到 800万的人可能患有该疾病。通常受侵袭的女性比男性多2-3倍。

类风湿性关节炎的早期症状主要是关节特异性的，例如伴有关节 肿胀或压痛的疼痛的关节，但也可以包括诸如僵硬、发热、皮下结节 和疲劳的非特异性表现。非常的特征是关节的对称性受累。最常受侵 袭的是手、脚、膝和腕的关节，最终累及髋、肘和肩。随着疾病的进 展，任何类型的运动都变得非常疼痛和困难，最终导致受累关节的功 能的丧失。类风湿性关节炎更严重的情况会导致剧烈疼痛和关节破坏。 为了缓解疼痛和与关节炎有关的关节破坏导致的运动丧失每年实施 300,000例骨和关节置换术。

最广泛使用的分类RA的体系是美国风湿病学会于1987年修订的 用于RA分类的标准(Arnett，F.C.，等，Arthritis Rheum.31(1988) 315-324)。根据这些标准(称为ARA标准)，如果患者满足下列七个 标准中的至少四个，其中标准1-4必须存在至少6周，则患者被诊断为 患有RA：1)晨僵至少一小时，2)3个或更多关节部位的关节炎，3) 手关节的关节炎，4)对称性关节炎，5)类风湿性结节，6)血清类风 湿因子(“RF”)，和7)放射学改变。这些标准具有大约90％的灵敏度 和特异性。

RA的组织学改变不是疾病特异性的，但主要取决于所涉及的器 官。初期的炎性关节损伤累及滑膜。如通过电镜法证实的，最早期的 改变是滑液的微脉管系统损伤，伴有内腔闭塞、内皮细胞肿胀以及内 皮细胞间隙。这个阶段通常伴有表皮衬细胞层的轻度增殖。两种细胞 类型构成滑膜衬里：骨髓衍生型A滑膜细胞，其具有巨噬细胞特性， 和间质型B滑膜细胞。两种细胞类型均导致滑膜增生，暗示这两种细 胞类型之间的旁分泌相互作用。这个阶段的炎症与充血、水肿和纤维 蛋白渗出有关。细胞浸润发生于早期疾病并且开始主要由T林巴细胞 组成。由于炎症，滑膜因血管和滑液成纤维细胞增殖和滑液衬层的增 加和增大而变得肥大。

肉芽组织延伸至软骨称为血管翳。该组织在滑膜和骨的边缘积极 地侵袭并破坏关节周围的骨和软骨，称为侵蚀性RA。

RA的关节表现可以分为两类：与炎性滑膜炎有关的可逆的征兆和 症状以及滑膜炎引起的不可逆的结构性损伤。这种概念不仅对疾病分 期和决定预后是有用的，对选择药物和手术治疗也是有用的。典型的 患者中的结构性损伤通常开始于疾病第一年和第二年间的某些时间 (van der Heijde，D.M.，等，Br.J.Rheumatol.34，Suppl.2(1995)74-78)。 虽然滑膜炎往往遵循波动的方式，但结构性损伤随着在先滑膜炎的量 的线性函数进展。

RA中早期症状的病因学仍然难以确定。如今自身免疫部分已被广 泛接受但其它因素仍然存在争议。已经极力推行了细菌或病毒感染的 可能性。所有通过分离、电镜法或分子生物学将传染原与RA相联系的 努力都失败了。可能没有RA单一的原发性诱因，不同的机制会导致初 期的组织损伤并促成滑膜炎症。