[发明专利]光学活性琥珀酰亚胺化合物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及在光学活性琥珀酰亚胺化合物的制造方法中，操作性优异、可以廉价地实施、且光学选择性高的新的制造方法，本发明所得的化合物是可以作为药物等的中间原料使用的有用化合物。

背景技术

光学活性琥珀酰亚胺化合物的制造方法是人们所渴望的，一直以来被大量研究。作为通用性的制造方法，人们知道使用光学活性胺(辛可尼定等)来制成琥珀酰亚胺化合物的外消旋化合物与非对映体盐，然后通过重结晶来拆分的方法(参考专利文献1、专利文献2、专利文献3和专利文献4)。另一方面，也知道几种利用酶将外消旋化合物立体选择性地进行水解的方法(例如，参考非专利文献1、非专利文献2和非专利文献3)。

专利文献1：特开平6-192222号公报

专利文献2：特开2002-37771号公报

专利文献3：特开2002-47267号公报

专利文献4：特开2002-47268号公报

非专利文献1：Tetrahedron Letters，28卷，40号，4661-4664页(1987)

非专利文献2：Tetrahedron Letters，27卷，22号，2543-2546页(1986)

非专利文献3：Journal of Organic Chemistry，53卷，8号，1607-1611页(1988)

非专利文献4：Journal of Organic Chemistry，41卷，21号，4118-4129页(1998)

发明内容

但是，因为上述方法分别存在以下问题，所以难以实施大量制造。

(1)辛可尼定非常昂贵，而且流通量较少而难以大量供应。

(2)相对于1摩尔底物需要1摩尔以上的辛可尼定。

(3)如果不多次实施重结晶就不能提高光学纯度。

(4)为了由琥珀酰亚胺化合物的外消旋化合物得到光学活性化合物，需要形成盐、重结晶、除去胺等多步骤的操作，操作非常复杂。

因此，以现有方法不可能实现的、操作性优异、可以廉价地实施且光学选择性高的新的制造方法受到期待。

本发明者们为了完成上述课题而反复进行了深入研究，结果发现，通过使用利用酶进行的水解反应可以解决上述课题，从而完成了本发明。

即，本发明如下。

[1]一种光学活性琥珀酰亚胺化合物的制造方法，通过将下述式(1)所示的琥珀酰亚胺化合物的外消旋化合物在水解酶存在下进行处理，选择性地水解其中一种对映体，接着进行后处理，从而制造下述式(2)所示的光学活性琥珀酰亚胺化合物，

上式中，R¹表示可以为直链状、支链状或环状的碳原子数1～12的烷基，或可以被取代的碳原子数6～12的芳香族基团，

R²和R³分别独立地表示氢原子，可以为直链状、支链状或环状的碳原子数1～12的烷基，可以被取代的碳原子数2～6的酰基，可以被取代的碳原子数1～6的烷氧基羰基，芳香环部可以被取代的苄基，或芳香环部可以被取代的苄氧基羰基，或者，

R²和R³可以与结合的氮原子一起形成环，

R⁴表示氢原子，可以为直链状、支链状或环状的碳原子数1～12的烷基，或可以被取代的碳原子数6～12的芳香族基团，

上式中，＊表示手性碳原子，并且R¹、R²、R³和R⁴与上述式(1)中的定义同义。

[2]根据上述[1]所述的制造方法，其特征在于，所述水解酶是蛋白酶、酯酶或脂肪酶。

[3]根据上述[1]所述的制造方法，其特征在于，所述水解酶是以青霉菌(Penicillium)为起源的脂肪酶、以南极假丝酵母(Candida antarctica)为起源的脂肪酶或来自猪肝脏的酯酶(PLE)。

[4]根据上述[1]所述的制造方法，其特征在于，所述水解酶是来自猪肝脏的酯酶(PLE)。

[5]根据上述[1]～[4]的任一项所述的制造方法，所述式(2)所示的光学活性琥珀酰亚胺化合物是下述式(3)所示的化合物，

上式中，R¹、R²、R³和R⁴与上述式(1)中的定义同义。