[发明专利]前列腺素脂肪乳剂及其制造方法、以及其稳定化方法及乳化剂

说明书

技术领域

本发明涉及有效成分的稳定性及乳化稳定性优异的前列腺素脂肪乳剂及其制造方法、以及其稳定化方法和在该稳定化方法中使用的乳化剂。

背景技术

前列腺素是由具有3～5个双键的必需脂肪酸合成的生理活性物质，与炎症、疼痛、肿胀的调整，血压功能、心功能、胃肠功能的调整，消化酶的分泌调整、肾功能调节、血液凝固、血小板凝集、变态反应、神经传导、各种激素的产生等有关。

作为前列腺素E1(PGE1)制剂的一个形态，开发出了静脉注射用脂肪乳剂(例如，参照特公平1-57094号公报、特公平1-57096号公报、特开2001-10958号公报)，也有市售品。

然而，目前市售的PGE1脂肪乳剂必须在低温(例如5℃以下)下避光保存，而且即使在低温下保存，品质保证期限也短(例如5℃×1年)。其理由可以列举作为有效成分的PGE1的化学不稳定性。例如，PGE1脂肪乳剂在保存时必须要注意不使其冻结，因此在5℃保存时，必需严格的温度管理。这样，目前市售的PGE1脂肪乳剂需要在严格的温度管理下保存，不易在保存中进行品质管理。为此，对提高PGE1的稳定性进行了各种研究(例如，参照特公平8-18989号公报、特开平4-338333号公报)，其效果很难说是充分的。而且，也进行了用于提高脂肪乳剂稳定性的研究(例如，参照特表2005-500366号公报、WO2004/52354号公报)，但对前列腺素脂肪乳剂却一概没有记载。

鉴于这种状况，寻求开发出有效成分(前列腺素)的稳定性和乳化稳定性优异的前列腺素脂肪乳剂。

发明内容

本发明提供一种有效成分的稳定性及乳化稳定性优异的、含有前列腺素作为有效成分的脂肪乳剂及其制造方法、以及其稳定化方法和在该稳定化方法中使用的乳化剂。

本发明的一个方式的含有前列腺素作为有效成分的脂肪乳剂，含有含磷脂酰胆碱(PC)及磷脂酰甘油(PG)的磷脂，该磷脂中的PC和PG之比(PC∶PG)为85∶15～99.7∶0.3。

在上述脂肪乳剂中，PC∶PG可以是95∶5～99.7∶0.3。此时，PC∶PG可以是97∶3～99.5∶0.5。

在上述脂肪乳剂中，可以实质上不含磷脂酰乙醇胺(PE)。

在上述脂肪乳剂中，可以在PG的脂肪酸残基中含有直链状的碳原子数为12-18个的饱和或不饱和脂肪酸残基。

在上述脂肪乳剂中，PG可以来源于卵黄。

在上述脂肪乳剂中，可以实质上不含游离高级脂肪酸或其盐。

在上述脂肪乳剂中，可以实质上不含游离油酸。

在上述脂肪乳剂中，相对于所述磷脂1质量份，可以进一步含有0.015质量份以下的游离高级脂肪酸或其盐。此外，在上述脂肪乳剂中，相对于所述磷脂1质量份，可以含有0.15质量份以下的游离高级脂肪酸或其盐。此时，所述游离高级脂肪酸可以是游离油酸。

在上述脂肪乳剂中，所述磷脂中的PC含量及PG含量的合计可以是95％以上。

对于上述脂肪乳剂，可以用于静脉内注射。

在上述脂肪乳剂中，前列腺素可以是前列腺素E1或其衍生物。

在上述脂肪乳剂中，前列腺素可以是前列腺素E1。

此时，可以是平均粒径为300nm以下，且在40℃保存7天后的前列腺素E1的残留率为70％以上。

此外，此时，可以是平均粒径为300nm以下，且在40℃保存7天后的前列腺素E1的残留率为80％以上。

另外，此时，可以是平均粒径为300nm以下，且在40℃保存7天后的前列腺素E1的残留率为85％以上。

此外，此时，可以是平均粒径为300nm以下，且在20℃保存2个月后的前列腺素E1的残留率为80％以上。

另外，此时，可以是平均粒径为300nm以下，且在5℃保存1年后的前列腺素E1的残留率为80％以上。

本发明的一个方式的脂肪乳剂的制造方法，包括制备脂肪乳剂的工序，所述脂肪乳剂含有前列腺素作为有效成分，并且含有含磷脂酰胆碱(PC)及磷脂酰甘油(PG)的磷脂，该磷脂中的PC和PG之比(PC∶PG)为85∶15～99.7∶0.3。

在上述脂肪乳剂的制造方法中，在所述制备工序中，可以将所述脂肪乳剂的pH调整到4～7。

在上述脂肪乳剂的制造方法中，在所述制备工序中，可以将所述脂肪乳剂的pH调整到4.5～6.5。

本发明的一个方式的前列腺素的稳定化方法，包括：在含有前列腺素作为有效成分的脂肪乳剂中，使用PC∶PG为85∶15～99.7∶0.3且实质上不含PE的磷脂的乳化剂。