[发明专利]阿利吉仑的盖伦制剂

说明书

本发明涉及用于透粘膜施用阿利吉仑或其可药用盐的剂量形式，其包 含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐以及用于透粘膜递送的赋形剂。具 体而言，本发明提供了包含单独的或与其它活性剂组合的阿利吉仑、优选 其半富马酸盐的这类盖伦制剂。本发明还涉及它们作为药物的用途。

若无特别定义，在下文中术语“阿利吉仑”既应理解为游离碱，又应 理解为其盐，尤其是其可药用盐，最优选是其半富马酸盐。

从肾脏中释放的肾素裂解循环中的血管紧张素原，从而形成十肽血管 紧张素I。其又被肺、肾脏和其它器官中的血管紧张素转化酶裂解，从而 形成八肽血管紧张素II。所述八肽既通过动脉血管收缩而直接地、又通过 从肾上腺释放保留钠离子的激素醛固酮而间接地增加血压，并伴有细胞外 液量增加。肾素酶活性的抑制剂使得血管紧张素I的形成减少。其结果是 产生较少量的血管紧张素II。该活性肽激素的浓度降低是例如肾素抑制剂 的抗高血压作用的直接原因。因此，可以采用肾素抑制剂或其盐例如作为 抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。

无论年龄、性别或种族如何，已知肾素抑制剂阿利吉仑、特别是其半 富马酸盐在降血压治疗中是有效的，并且其也具有良好的耐受性。游离碱 形式的阿利吉仑以下式表示：

化学名称为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1- 甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。 如前文所述，最优选是其半富马酸盐，它在EP 678503 A中作为实施例83 被具体公开。

该类药学物质以片剂或胶囊剂形式进行的口服施用具有超过胃肠道外 施用如i.v.或i.m.的一定优势。与可以用口服剂量形式治疗的那些病症相 比，需要用引起疼痛的可注射制剂治疗的疾病被认为是更严重的。然而， 口服制剂的重要优势在于自身施用的适宜性，而胃肠道外制剂在大多数情 况下必须由医师或医学相关人员来施用。

然而，阿利吉仑难于制成制剂，迄今也不能容易地以可靠且稳定的方 式将其制成片剂形式的口服制剂。在包含阿利吉仑或其可药用盐的盖仑制 剂中，通常需要大量的其性质使得片剂制备困难的药物物质(DS)。

当采用口服施用途径时，治疗物质的生物利用度可以通过所谓的“流 出泵”蛋白质(其从细胞中主动排除外来物质，从而产生例如多药耐药性作 用)的作用而降低。这些药物外排蛋白主要包括MDR(多药耐药蛋白)和 MRP(多药耐药相关蛋白)型转运蛋白。研究最深入的一些外排蛋白包括P- 糖蛋白(Pgp或MDR1)和MRP2。在WO2006/013094中已经描述了通过与 外排蛋白抑制剂共同施用来提高肾素抑制剂如阿利吉仑的生物利用度的方 法。

不管迄今已知并描述的制剂赋予了怎样的优势，一直都需要这样一种 制剂：其易于制备和操控，并且将改善阿利吉仑的生物利用度、因此使采 用阿利吉仑的治疗较便宜。

本发明涉及用于透粘膜施用阿利吉仑或其可药用盐的剂量形式，其包 含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐以及用于透粘膜递送的赋形剂，其 中活性成分的存在量以剂量形式的总重量计为0.001至98％重量、例如 0.001至80％重量。

出人意料地发现，通过将吸收部位由口服改变为透粘膜如颊、鼻、眼、 阴道吸收部位可以改善阿利吉仑的生物利用度。与药物的口服施用不同， 该途径没有诸如肝脏首过代谢和在GI道内酶降解的缺点，这些缺点阻止 或阻碍了某一类型药物的口服施用。就阿利吉仑的全身药物递送而言，透 粘膜药物递送途径(即鼻、直肠、阴道、眼及口腔的粘膜层)已经被证明提 供了超出经口施用的显著优势。这些优势包括可能绕过首过效应、避免GI 道内的系统前消除(presystemic elimination)和对药物吸收而言较好的酶群 (enzymatic flora)。通过采用该技术，生物利用度比口服制剂如 WO2005/089729中所用的口服制剂的生物利用度提高了至少三倍(或有所 提高)。