[发明专利]作为HEDGEHOG通路调节剂的化合物和组合物

说明书

与相关申请的交互参考

本申请要求提交于2006年7月25日的美国临时专利申请号60/833,318和提交于2007年6月7日的美国临时专利申请号60/942,650的优先权。这些申请的全部公开内容以其全部内容和所有的目的引入本文作为参考。

技术领域

本发明提供了调节hedgehog信号通路活性的方法。特别的是，本发明提供了抑制由表型例如Ptc功能丧失、hedgehog功能获得、smoothened功能获得或Gli功能获得导致的异常生长状态的方法，所述方法包括使细胞与足量的式I化合物接触。

背景技术

在胚胎发育中，Hedgehog信号通路对于多种过程是至关重要的，例如细胞增生、分化和组织排列的控制。然而，Hedgehog信号通路的异常活性(例如由于激活增加而导致的)可能产生病理学后果。因此，成人组织中hedgehog通路的激活可以导致疾病例如银屑病和特定类型的癌症，包括但不限于恶性淋巴瘤(LM)、多发性骨髓瘤(MM)、脑癌、肌肉和皮肤癌、前列腺癌、髓母细胞瘤、胰腺癌和小细胞肺癌。Hedgehog信号通路的活化增强导致多种疾病的病理学和/或征候学。因此，能够调节hedgehog信号通路活性的分子可以用作治疗此类疾病的治疗药物。

发明内容

一方面，本发明提供了式I化合物：

其中：

n 选自0、1和2；

Y₁ 选自键和C(O)；

Y₂ 选自键、C(O)和S(O)₂；

R₁ 选自氢、卤素、氰基、C_1-2烷基和卤素-取代的-C_1-2烷基；

R₂ 选自氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤素-取代的-C_1-3烷基、卤素-取代的-C_1-3烷氧基、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_1-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-12环烷基-C_0-4烷基、C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基和苯氧基；

其中所述R₂的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或苯氧基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素-取代的-C_1-6烷氧基、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_1-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-12环烷基和C_3-8杂环烷基；

其中所述R₂的芳基-烷基取代基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：卤素、C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素-取代的-C_1-6烷氧基和甲基-哌嗪基；

R₃ 选自氢、卤素、氰基、C_1-2烷基、C_1-3烷氧基和卤素-取代的-C_1-2烷基；

R₄ 选自氢、卤素、氰基、C_1-2烷基、C_1-3烷氧基和卤素-取代的-C_1-2烷基；

R₅ 选自氢和C_1-3烷基；

L 为二价基团，选自：

和