[发明专利]脱氧吉瑞霉素和D-阿拉伯胶素醇类似物及使用方法

说明书

发明领域

[0001]本发明一般涉及N-烷基化亚氨基糖类似物，它们的制备 和它们的用途。更具体地讲，包括脱氧吉瑞霉素(deoxynojirimycin)和 D-阿拉伯胶素醇(arabinitol)的类似物、新的制备方法、包含这样的类 似物的组合物和用途。

发明背景

[0002]脱氧吉瑞霉素(DNJ)和该化合物的某些N-烷基化修饰物为 有效的内质网(ER)α-葡糖苷酶I和II制剂。(T.D.ButtersI，等.用于选 择性控制N-连接的糖基化作用和鞘糖脂生物合成的亚氨基糖的分子 要求(Molecular Requirements of Imino Sugars for the Selective Control ofN-Linked Glycosylation and GIy cosphingolipid Biosynthesis)，11 Tetrahedron：Asymmetry 113-124(2000).)。亚氨基糖迅速和有效地穿透 质膜，以使细胞溶胶中的亚氨基糖的浓度与细胞外的浓度平衡。(H.R. Mellor，等，脱氧吉瑞霉素类似物的胞内作用：鞘糖脂生物合成的摄取、 保留和抑制作用(Cellular Effects of Deoxynojirimycin Analogues： Uptake，Retention and Inhibition of Glycosphingolipid Biosynthesis)，381 Biochem.J.861-866(2004).)。

[0003]在细胞溶胶中，亚氨基糖直接与抑制糖脂生物合成的顺式 -高尔基氏体的胞质侧的神经酰胺特异性葡糖基转移酶相互作用。然 而，为了调节通过葡糖苷酶抑制作用的N-连接的加工，亚氨基糖必须 进入ER腔。进入ER的速率是未知的，但可假设ER腔中的亚氨基糖 浓度比外源性提供给细胞的低得多。对此的证据来自于其中需要抑制 ER葡糖苷酶I的浓度已经被测量的试验，通常需要该浓度为体外抑 制纯化酶的浓度的1,000-10,000倍。(L.A.van den Broek等，氧代N- 烷基1-脱氧吉瑞霉素衍生物的合成：氮杂糖α-葡糖苷酶抑制剂显示抗 病毒(HIV-1)和免疫抑制活性(Synthesis of Oxygen-Substituted N-alkyl 1-Deoxynojirimycin Derivatives：Aza Sugar a-Glucosidase Inhibitors Showing Antiviral(HIV-1)and Immunosuppressive Activity)，113 Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 507-516.(1994).)。