[发明专利]6,7-二烷氧基喹唑啉、6,7-二烷氧基酞嗪和6,7-二烷氧基异喹啉的(3-芳基-哌嗪-1-基)、(2-芳基-吗啉-4-基)和(2-芳基-硫代吗啉-4-基)衍生物

说明书

发明领域

本发明提供化合物，其为PDE10A酶抑制剂，因而可用于治疗相关的神经变性病症和精神障碍。本发明还提供药物组合物和使用本发明的化合物治疗所述病症的方法。

发明背景

在整个申请中，将多种出版物完全引入作为参考。在此，将这些出版物公开的内容引入本申请作为参考，以便更充分地描述本发明所属领域的技术现状。

环核苷酸、环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)作为细胞内第二信使，其功能是调节大量神经元过程。细胞内cAMP和cGMP是由腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶生成，并由环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解。cAMP和cGMP的细胞内水平受细胞内信号的控制，响应GPCR的活化而刺激/抑制腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶是一种被充分描述的控制环核苷酸浓度的方式(Antoni，F.A.Front.Neuroendocrinal.2000，21(2)，103-132)。在神经元中，这包括cAMP和cGMP依赖性激酶的活化和参与突触传递的快速调节以及神经元分化和生存的蛋白随后磷酸化。

存在21种磷酸二酯酶基因，其可以分成11个基因家族。存在十个腺苷酸环化酶家族、两个鸟苷酸环化酶家族和十一种磷酸二酯酶。PDE是一类经由环核苷酸水解成其相应的核苷单磷酸而调节cAMP和cGMP的水平的胞内酶。一些PDE降解cAMP，一些降解cGMP和一些降解上述两者。大多数PDE具有相对广泛的表达和在许多组织中起作用，而一些是更受空间限制的。

磷酸二酯酶10A(PDE10A)是一种可以将cAMP转化成AMP和将cGMP转化成GMP的双特异性磷酸二酯酶(Loughney，K.等人，Gene1999，234，109-117；Fujishige，K.等人，Eur.J.Biochem.1999，266，1118-1127和Soderling，S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci 1999，96，7071-7076)。PDE10A主要在纹状体、伏核(n.accumbens)和嗅结节的神经元中表达(Kotera，J.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.1999，261，551-557和Seeger，T.F.等人，Brain Research，2003，985，113-126)。

小鼠PDE10A是磷酸二酯酶的PDE10家族的第一个成员(Fujishige，K.等人，J.Biol.Chem.1999，274，18438-18445和Loughney，K.等人，Gene 1999，234，109-117)，并且已经鉴定出大鼠和人类基因两者的N-末端剪接变体(Kotera，J.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.1999，261，551-557和Fujishige，K.等人，Eur.J.Biochem.1999，266，1118-1127)。物种间存在高度同源性。相对于其它的PDE家族，PDE10A只存在于哺乳动物中。PDE10的mRNA在睾丸和脑中高度表达(Fujishige，K.等人，Eur J Biochem.1999，266，1118-1127；Soderling，S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96，7071-7076和Loughney，K.等人，Gene 1999，234，109-117)。这些研究表明在脑内，PDE10的表达在纹状体(尾状和壳核)、伏核和嗅结节中最多。近来，已经对PDE10A mRNA(Seeger，T.F.等人，Abst.Soc.Neurosci.2000，26，345.10)和PDE10A蛋白(Menniti，F.S.等人，WilliamHarvey Research Conference′Phosphodiesterase in Health and Disease′，Porto，Portugal，Dec.5-7，2001)在啮齿类脑中的表达模式进行了分析。