[发明专利]血管内皮生长因子抑制剂在治疗癌症中的用途

说明书

本发明涉及针对肿瘤负荷筛选患者的方法以及VEGF-R抑制剂单独或 与化学疗法联合用于治疗具有高血清或血浆LDH5水平的肠胃癌、泌尿生 殖器癌、淋巴癌和肺癌(小细胞和非小细胞)患者和患有神经嵴起源(neural crest origin)癌症的患者的用途。

血管内皮生长因子受体(VEGF-R)抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途 是本领域已知的。在胚胎发育和正常生长期间以及在大量病理性异常和疾 病中，在调节血管系统及其组成的生长和分化的网状结构中心存在有称作 “血管内皮生长因子”的血管生成因子及其细胞受体(参见Breier等人， Trends in Cell Biology，6，454-456(1996)及其中引用的文献)。VEGF是通 过二硫键连接的46-kDa二聚糖蛋白。VEGF受体是跨膜受体酪氨酸激酶。 它们的特征为具有七个免疫球蛋白样结构域的胞外域和胞内酪氨酸激酶结 构域。已知某些疾病与失控的血管生成相关联，例如由眼新生血管引起的 疾病，诸如视网膜病、年龄相关性黄斑变性、牛皮癣、动脉硬化以及尤其 是增殖性疾病，诸如所谓的实体瘤例如结肠直肠癌，以及液体肿瘤诸如白 血病。本领域已经描述了大量的抑制VEGF-R酪氨酸激酶活性的化合物。

在诊断中展示出某些预后因素的人类癌症患者与缺乏此类预后因素的 那些患者相比，被认为是具有更低预期存活时间的患者。例如，对于结肠 直肠癌而言，已经鉴定了适于确定疾病状态以及预测患者的预期存活时间 的存活预后因素(N.Kemeny等，患有结肠直肠癌肝转移的患者中的预后变 量(Prognostic variables in patients with hepatic metastases from colorectal cancer)，Cancer63(4)，1989，742-7)。

人们已将高血清总LDH(乳酸脱氢酶)水平与许多实体瘤的差的预后相 关联，所述实体瘤包括肺癌^1-3、胰腺癌⁴、以及结肠直肠癌^5-6。这一血清 总LDH显示出是体积大、含氧量低和侵袭性肿瘤以及喜好转移生长的肿 瘤的替代性标志物⁵。

血管为肿瘤提供氧和营养。随着肿瘤在大小和细胞密度上的生长，其 达到氧气和能量扩散的极限。在离血管约100微米的距离，肿瘤细胞变得 含氧量低，并且与低氧相关的基因诸如低氧诱导因子(HIFs)变得稳定。它 们随后结合到包括LDHA的各种基因启动子区中的低氧反应元件(HRE)上 并增加蛋白的产生。

LDH(乳酸脱氢酶)是由5种四聚体同工型LDH1-5组成的糖酵解酶， 所述四聚体同工型由M和H亚单位组成。

H亚单位衍生自LDHB基因并且不受低氧调节。M亚单位衍生自 LDHA基因且在低氧期间增加。

在结肠直肠腺癌和肺癌中，血清总LDH与高肿瘤组织LDH-5和肿瘤 中低氧标志物相关联^3，7。因此可将肿瘤LDH-5认为是低氧的内源性标志物 ⁸。此外，已显示：在来自肺和膀胱的相邻正常和肿瘤组织中，存在从LDH-H 亚单位到含有M的同工型的转变。

令人惊奇的是，现在已发现来自血浆或血清的LDH5很可能是来自肿 瘤的，并且是比总LDH更具特异性的低氧肿瘤标志物。

血浆或血清中高LDH5与肿瘤负荷相关联，并且因此可以被用作分级 标志物，以鉴定具有最高肿瘤负荷并因此对用VEGF-R抑制剂的治疗更好 地响应的那些患者。由于LDH5水平能够预测肿瘤负荷，可以将血清或血 浆LDH5用作监测对用VEGF-R抑制剂治疗的响应的非侵入性方法。

在以下实验部分描述的研究中，显示了血浆或血清LDH5与来自2种 不同肿瘤类型的肿瘤负荷的紧密联系。这一联系可能可适用于许多肿瘤类 型。例如，可将这一联系用作临床试验中的生物标志物，以评估来自特定 治疗的肿瘤响应或复发。它可以应用于从抗肿瘤到抗血管生成治疗的所有 类型的治疗。

因此，本发明涉及通过测量血清或血浆LDH5针对肿瘤负荷筛选患者 的非侵入性方法，其用于选择用VEGF-R抑制剂可成功治疗的患者，高血 清或血浆LDH5是选择候选者的标准。