[发明专利]作为组胺H4受体调节剂的苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪

说明书

发明领域

本发明涉及某些苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪，含有它们的药物组合 物，和使用它们治疗由组胺H₄受体活性介导的疾病状态、病症和状况 的方法。

发明背景

组胺H₄受体(H₄R)是最近鉴定的组胺受体(文献综述参见： Fung-Leung，W.-P.等人，Curr.Opin.Invest.Drugs 2004，5(11)，1174-1183； de Esch，I.J.P.等人，Trends Pharmacol.Sci.2005，26(9)，462-469)。该 受体在骨髓和脾脏中被发现，并且其表达在嗜酸性细胞、嗜碱性白细胞、 肥大细胞(Liu，C.等人，Mol.Pharmacol.2001，59(3)，420-426；Morse， K.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，296(3)，1058-1066；Hofstra， C.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305(3)，1212-1221；Lippert， U.等人，J.Invest.Dermatol.2004，123(1)，116-123；Voehringer，D.等 人，Immunity 2004，20(3)，267-277)、CD8⁺T细胞(Gantner，F.等人， J.Pharmacol.Exp.Ther.2002，303(1)，300-307)、树状细胞和类风湿性 关节炎患者的人类滑膜细胞(Ikawa，Y.等人，Biol.Pharm.Bull.2005， 28(10)，2016-2018)上。然而，在嗜中性白细胞和单核细胞中的表达并 没有得到充分确定(Ling，P.等人，Br.J.Pharmacol.2004，142(1)， 161-171)。受体表达至少部分受各种炎性刺激的控制(Coge，F.等人， Biochem.Biophys.Res.Commun.2001，284(2)，301-309；Morse等人， 2001)，由此支持该H₄受体活化影响炎性反应。由于它在免疫活性细 胞上优先表达，因此在免疫反应期间H₄受体与组胺的调节功能紧密相 关。

在免疫学和自身免疫疾病环境中，组胺的生物活性与变应性反应和 它的有害作用(比如炎症)紧密相关。引起炎性反应的事件包括物理刺 激(包括创伤)、化学刺激、感染和异物侵入。炎性反应的特征在于疼 痛、升高的温度、发红、肿胀、降低的功能或者其组合。