[发明专利](2R)-2-[(4-磺酰基)氨基苯基]丙酰胺及含有它们的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的在苯基4位上带有4-磺酰基氨基取代基的(2R)-2-苯基丙酰胺 以及含有它们的药物组合物，可用作多形核和单核细胞趋化性抑制剂，并可用于治 疗各种ELR⁺CXC趋化因子介导的疾病。具体地，本发明的化合物可用于治疗和控 制特异性CXCR2依赖型病变，如BOS、COPD、血管发生和黑素瘤。

发明背景

趋化因子组成一个趋化性细胞因子的大家族，它们通过与属于7TM-GPCR家 族的受体相互作用而发挥其功能。趋化因子系统对于调节和控制基础体内平衡和炎 性白细胞运动十分关键。趋化因子受体活化产生的功能作用包括白细胞移动、细胞 脱粒、基因转录、促有丝分裂和细胞凋亡效应。除了造血细胞之外，很多细胞类型 表达趋化因子受体；这些细胞包括内皮细胞、平滑肌细胞、基质细胞、神经元和上 皮细胞。它们的活化导致趋化因子受体活化，参与组织调节和体内平衡的很多方面， 例如血管发生和器官形成过程中形态发生运动、肿瘤发展和转移。

以形成新血管为特征的血管发生对许多生理和病理事件是必要的，例如胚胎发 育、伤口愈合、慢性炎症和恶性肿瘤生长，趋化因子通过不同机制影响血管发生的 所有这些方面。1992年有人认为，第一强的血管发生趋化因子是CXCL8(也称 IL-8)[Koch A.E.等，Science，258，1798，1992]。在病理学角度上，调节血管发生 的趋化因子似乎对肿瘤形成和生长非常重要。已经知道CXCL8的两个受体 (CXCR1和CXCR2)；它们与CXCL8以高亲和力结合。CXCR1对CXCL8是有选择 性的，而CXCR2与天然配体一样可以与其他趋化因子相互作用。目前越来越多证 据表明CXCR2介导的CXCL8致病作用，例如在皮肤黑素瘤进展方面。

已发现，黑素瘤样品及取自这些样品的细胞系表达多种趋化因子，包括CXCL8 和CXCL1(也称GRO-α)。因为CXCL8是自分泌生长因子，所以它通过与其受体结 合或激活其受体来影响肿瘤发展和转移的进程[SchadendorfD.等，J.Immunol.，151， 2667，1993]，诱导血管发生[Strieter R.M.等，Am.J.Pathol.，141，1279，1992]， 并影响黑素瘤细胞迁移[Wang J.M.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，169，165， 1990]。两种受体都在多种细胞类型(内皮细胞和黑素瘤细胞)中表达，也参与血管发 生反应[Addison C.L.等，J.Immunol.，165，5269，2000]，但方式不同。根据公开的 文献[Norgauer J.等，J.Immunol.，156，1132，1996]，发现CXCR2在人正常黑素 细胞的表达很低，但用TNF-α处理后受体会上调，加强了应答CXCL8的增殖，而 在同一个实验中，无法检测到CXCR1。CXCL8作为重要的血管发生因子，已经作 了很多评估，CXCR2受体被证实是推定血管发生受体。直到最近才弄清楚特异性受 体CXCR1和2在黑素瘤进展中的作用[Varney M.L.等，Am.J.Clin.Pathol.，125， 209，2006]。体外试验证实，CXCR1普遍地表达在人恶性黑素瘤的全部克拉克氏水 平(Clark level)中，CXCR2主要表达在较高级黑素瘤和转移中，也发现薄和厚黑素 瘤的CXCR2表达水平存在明显差异，提示CXCR2和CXCR1在体内有不同的作用 和行为。CXCR1和CXCR2参与血管发生反应和黑素瘤细胞趋触性迁移/趋化作用。 尽管对CXCL8有相似的亲和力和有相近的受体数目，但嗜中性粒细胞的趋化性主 要由CXCR1介导[Quan J.M.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，219，405，1996]， CXCL8在内皮细胞的表达导致黑素瘤细胞通过CXCR1受体发生趋化反应。根据上 述评估，CXCR2受体被认为是介导ELR⁺CXC-趋化因子诱导的血管发生的推定受 体，证实了CXCR1和CXCR2在调节攻击型恶性表型上有不同作用，CXCL8和 CXCR2的表达有关联性，但CXCR1对黑素瘤进展和转移则不是这样[Varney M.L. 等.，Am.J.Clin.Pathol.，125，209，2006]。