[发明专利]抗菌的细胞外多糖溶剂化体系

说明书

发明领域

本发明涉及细菌性耳、鼻或喉疾病的治疗，其中包括慢性中耳炎伴积液(COME)、复发性急性中耳炎(RAOM)、胆脂瘤和慢性鼻窦炎。

发明背景

COME和RAOM是中耳的炎症性疾病。生物被膜形成可能是COME致病机理中的一个因素，参见Post，J.C.“中耳炎中细菌性生物被膜的直接证据”(Direct evidence of bacterial biofilms in otitis)，Laryngoscope111(12)：2083-94(2001)，Ehrlich等，“中耳炎灰鼠模型的中耳粘膜上粘膜生物被膜的形成”(Mucosal Biofilm Formation on Middle-Ear Mucosa in theChinhilla Model of Otitis Media)，JAMA 287(13)：1710-15(2002)以及Fergie，N等，“中耳炎伴积液是生物被膜感染吗？”(Is otitis media with effusion abiofilm infection？)，Clin Otolaryngol Allied Sci.29(1)：38-46(2004)。当细菌与表面相互作用形成覆盖表面并为细菌进一步繁殖提供一种活克隆的多聚被膜(有时被称为表多糖或细胞外多糖聚合物)时，生物被膜就形成了。定居在生物被膜内的细菌比处于浮游(planktonic)(悬浮的)状态的细菌更加难以清除，对许多抗生素和杀虫剂极端耐受。实验表明，大量不同细菌所产生的细胞外多糖(EPS)基质和毒素可导致宿主产生炎症。有迹象表明与COME和RAOM相关的慢性炎症是宿主对细菌生物被膜产生的反应。

一般情况下首先利用口服抗生素治疗COME和RAOM，如果需要再通过放置鼓膜造孔插管进行更激进的治疗。偶尔在中耳发生严重感染或内含粘液很多的情况下，可以冲洗中耳(例如，用盐水)。虽然大多数患者的鼓膜造孔插管都能发挥作用，但是约有20％的最初放置鼓膜造孔插管的患者需要做其他手术(增殖腺切除术，第二组鼓膜造孔插管，通常是既进行增殖腺切除术又放置鼓膜造孔插管)以治疗持续性的COME或持续性的RAOM。

胆脂瘤是本发明涉及的另一种耳疾病。虽然一般都认为胆脂瘤大多是由真皮细胞组成的囊肿，但是这种疾病也有细菌生物被膜的参与，参见Chole等，“胆脂瘤中生物被膜形成的证据”(Evidence for Biofilm Formationin Cholesteatomas)，Arch Otolaryngol Head Neck Surg.128，1129-1133页(2002年10月)。在胆脂瘤中，细菌生物被膜形成，诱导炎症发生，引起良性肿瘤产生，其中良性肿瘤主要由位于其核心的细菌和真皮细胞组成。肿瘤可腐蚀听骨链(听骨)和颞骨乳突部，对听力造成损害。手术暴露和切除是去除胆脂瘤最常用的治疗方法。但是这些方法的失败率高达25％，主要是因为胆脂瘤会复发，因此需要再次手术或进行其他治疗。

慢性鼻窦炎(CRS)是副鼻窦的炎症，症状有前部或后部流鼻涕、鼻塞或面部压力、疼痛或肿胀至少持续约12周。在美国估计有10％或以上的人患有CRS。大多数CRS患者开始时采用药物治疗，但是每年有成千上万的难治性CRS患者需要进行功能性的内窥镜鼻窦手术(FESS)。CRS患者的生活质量通常都有下降，每年需要花费的医疗费用和损失的工作时间价值数十亿美元。CRS是对多种机制产生的Th1和Th2炎症反应，其中包括而不限于细菌毒素、细菌分泌的和细菌生物被膜内所包含的细胞外多糖基质、真菌、对细菌和真菌产生的变态反应以及自身免疫失调。与CRS及其伴随炎症相关的细菌包括金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及粘膜炎莫拉菌。包含一种或多种这些微生物以及可能还包含真菌的生物被膜是CRS发病机理中的一种因素，参见，例如，Ramadan等，“慢性鼻窦炎和生物被膜”(Chronic rhinosinusitis and biofilm)，Otolaryngol Head Neck Surg.132：414-417(2005)以及Ferguson等，“人细菌性慢性鼻窦炎中存在生物被膜的证据”(Demonstration of Biofilm in HumanBacterial Chronic Rhinosinusitis)，Am J Rhinol，5：19，452-457页，(2005)。细菌生物被膜所包含的细菌菌落和真菌所分泌的细胞外多糖(EPS)基质和毒素都能激发宿主的炎症反应。