[发明专利]有机化合物的用途

说明书

本发明涉及雌激素相关受体γ(ERRγ)激动剂或其药学上可接受的盐在 治疗下述疾病或病症或者改善运动耐力中的用途，所述疾病或病症选自糖 尿病(优选2型糖尿病)、胰岛素抵抗、代谢疾病/代谢综合征、血脂异常、 肥胖症、超重、神经变性疾病例如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病或亨廷顿 病，所述用途通过将有效剂量的至少一种雌激素相关受体γ激动剂或其药学 上可接受的盐给药至需要此类治疗的动物来实现。

雌激素相关受体(ERR)包括3个成员ERRα、ERRβ和ERRγ，它们形 成孤儿核受体的一个亚族，它们的天然配体仍待确定。ERR与雌激素受体 (ER)在它们的DNA结合域(DBD)和配体结合域(LBD)中具有显著的氨基酸 同源性，但是ERR对雌二醇没有响应。反之ER是配体激活的受体，ERR 可以以组成性方式激活基因转录，并且ERR的激活能力可能是由存在的 转录辅激活因子决定的。结构研究证实了上述发现，这是通过证明ERRγ LBD能采取转录活性构象，并在没有任何配体时与类固醇受体共激活因子 1(SRC-1)相互作用实现的。

在它的DBD内，ERRγ与ERRα和ERRβ分别具有93％和99％的氨基 酸同一性。ERR在其LBD内更不保守(ERRγ与ERRα和ERRβ相比，分 别具有61％和77％的氨基酸同一性)。据报道共激活因子(过氧化物酶体增 殖物激活受体-γ共激活因子-1α，PGC-1α)是ERRα和ERRγ的内源性蛋白 配体[Hentschke M等人(2002)-PGC-1和PERC，雌激素受体相关受体γ 的共激活因子(PGC-1 and PERC，coactivators of the estrogen receptor-related receptor γ.)生物化学和生物物理学研究通讯(Biochem Biophys Res Commun)；299：872-9)。

证据表明ERRα和PGC-1α一起具有调节与线粒体的生物合成和氧化 磷酸化相关的基因表达的功能。ERRα、ERRγ和PGC-1α在利用线粒体脂 肪酸氧化作为它们的主要能量来源的组织例如骨骼肌、心脏和肾脏中共表 达(Yang L，Stallcup MR(1999)，由新孤儿核受体ERR3引起的非激素依赖 性转录激活和共激活因子结合(Hormone-independent transcriptional activation and coactivator binding by novel orphan nuclear receptor ERR3)，生物学和化学杂志(J Biol Chem)，274：22618-26)，并且最近研究 表明ERRγ是ERRα基因表达的有效激活子，其能被PGC-1α增强[Liu D， Zhang Z，Teng CT(2005)，雌激素相关受体-γ和过氧化物酶体增殖物激活 受体-γ共激活因子-1α通过保守的多激素反应元件调节雌激素相关受体-α 的基因表达(Estrogen-related receptor-γ and peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α regulate estrogen-related receptor-α gene expression via a conserved multi-hormone response element)，分子内分泌学杂志(J Mol Endocrinol)，34：473-87)。

已表明在没有激动剂时ERRγ LBD蛋白是活化的，但活性可通过加入 已知的激动剂化合物GSK4716(葛兰素史克公司(Glaxo-Smith-Kline)， NVP-AJQ710)和GSK9089(葛兰素史克公司，NVP-LCN446)而增强 [Zuercher WJ等人(2005)，作为雌激素相关的孤儿核受体ERRβ和ERRγ 的选择性激动剂的酚酰基腙类的鉴定和构效关系(Identification and structure-activity relationship of phenolic acyl hydrazones as selective agonists for the estrogen-related orphan nuclear receptors ERRβ and ERRγ)，药物化学杂志(J Med Chem)，48：3107-9)。