[发明专利]用作EDG-1拮抗剂的咪唑衍生物

说明书

背景技术

EDG(内皮分化基因)受体属于一类紧密有关的、脂质活化的G蛋 白偶联受体。EDG-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8(亦称S1P1、 S1P3、S1P2、S1P4和S1P5)被确认为1-磷酸-鞘氨醇(SIP， sphingosine-1-phosphate)的特定受体。EDG2、EDG4和EDG7(分别亦 称为LPA1、LPA2和LPA3)是溶血磷脂酸(lysophosphatidic)(LPA)的特 定受体。在SIP受体同种型之中，EDG-1、EDG-3和EDG-5被广泛表 达在各种组织中，然而基本上EDG-6的表达局限于淋巴组织和血小 板，EDG-8的表达局限于中枢神经系统。

EDG受体负责信号转导并且被认为在细胞过程(包括细胞发育、 增殖、维持、迁移、分化、可塑性和细胞凋亡)中起重要作用。某些 EDG受体与由血管的新生(de novo)或解除管制(deregulated)形成介导 的疾病有关，例如，由眼部新生血管形成(neovascularisation)所引起的 疾病，尤其是视网膜病(糖尿病视网膜病、老化-有关的黄斑变性)；牛 皮癣；血管瘤如“草莓斑”；各种发炎性疾病，如关节炎、特别地类 风湿性关节炎、动脉的动脉粥样硬化和移植后出现的动脉粥样硬化、 子宫内膜异位或慢性哮喘；和肿瘤疾病。EDG受体还与以下有关：各 种发炎性疾病，如关节炎、特别地类风湿性关节炎、动脉的动脉粥样 硬化和移植后出现的动脉粥样硬化、子宫内膜异位或慢性哮喘；和特 别地，肿瘤疾病；或者例如，在移植排斥、自身免疫疾病、发炎性疾 病、侵染性病害和癌症中的淋巴细胞相互作用。EDG受体活性的改变 有助于这些疾病的病状(pathology)和/或症状(symptomology)。因此， 本身改变EDG受体的活性的分子可用作治疗这种疾病的治疗药物。

发明内容

根据本发明，申请人已经因此发现新的化合物，其是Edg-1的拮 抗剂。本发明的这些化合物提供了治疗各种血管生成-有关的疾病的方 法，所述血管生成-有关的疾病的特征可能是任何异常的、不希望的或 病理性的血管生成，例如，肿瘤-有关的血管生成。这些化合物可以用 于产生单独或部分地由Edg-1的拮抗作用介导的抗癌效果。本发明的这 种化合物预期在血管生成-有关的疾病中具备各种各样的活性，所述的 血管生成-有关的疾病包括但不限于非实体瘤如白血病、多发性骨髓 瘤、血液恶性肿瘤或淋巴瘤，以及实体瘤和它们的次生肿瘤如黑素瘤、 非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝脏)癌、成胶质细胞瘤、甲状 腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脑/CNS癌、头颈癌、肝癌、胃癌、前 列腺癌、乳腺癌、肾癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、宫颈癌、肺癌、 肌肉癌、神经元癌、食管癌、膀胱癌、肺癌、子宫癌、阴户癌、子宫 内膜癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾腺癌和表皮样 肿瘤。本发明的化合物因此可利用其抗血管生成(如抗癌)活性并且因 此可用于人体或动物体的治疗方法。

本发明还涉及制造所述化合物的方法，含其的药物组合物和其在 制备用于产生抗癌效果的药物中的用途，例如在温血动物如人中的抗 增殖效果。

本发明包括这种化合物的药用可接受的盐。此外根据本发明，申 请人提供了在治疗癌症中使用这种化合物的药物组合物和方法。

发明的详细说明

因此，本发明提供了式I的化合物：

或者其药用可接受的盐，其中：

A和B各自独立地是N或CR_b，条件是A和B两者不是N；

在各自情况下R_b是H，卤素，(C₁-C₆)烷基，氰基，-C(O)-(C₁-C₆) 烷基，-CO₂(C₁-C₆)烷基，C(O)-NR′R＂，其中R′和R＂在各自情况下各 自独立地是H或(C₁-C₆)烷基或X-R_c；-CO₂H，-SO₂NHR；

R₁是芳基，杂芳基，(C₁-C₆)烷基，芳烷基，杂环烷基，或者杂芳 烷基；