[发明专利]用长春花生物碱N-氧化物和类似物治疗过度增殖性疾病

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及具有治疗过度增殖性疾病的活性的长春花生物碱N-氧化 物。另外，本发明涉及单独使用或与一种或多种其它活性物质或治疗联合 使用长春花生物碱N-氧化物以治疗过度增殖性疾病的药物组合物和方法。

相关技术

在美国，每四例死亡中有一例死于癌症，癌症是第二大死因。美国癌 症统计学工作组(U.S.Cancer Statistics Working Group)；美国癌症统计：2000 年发病率，亚特兰大(United States Cancer Statistics：2000Incidence，Atlanta) (GA)：疾病控制预防中心，卫生和人类服务部(Department of Health and Human Services，Centers for Disease Control and Prevention)以及国立癌症研 究所(National Cancer Institute)(2003)。国立癌症研究所报道，几乎有一千万 美国人患过侵袭性癌症，而美国癌症协会(American Cancer Society)估计在 2004年，有超过一百三十万美国人被诊断出患有侵袭性癌症，超过50万患 者死亡。美国癌症协会，2004年癌症情况和数据。这些统计学数据不包括 预计在美国诊断出的一百万例基底和鳞状细胞皮肤癌。

根据癌症来源的器官和细胞组织将癌症分为以下类型，包括：(i)上皮 癌(最常见的来源于上皮组织的癌症类型，上皮组织是覆盖身体表面或内部 器官和各种腺体的细胞层)；(ii)白血病(来源于血液形成组织，包括骨髓、 淋巴结和脾脏)；(iii)淋巴瘤(来源于淋巴系统的细胞)；(iv)黑色素瘤(来源于 位于皮肤上皮细胞中的色素细胞)；和(v)肉瘤(来源于身体结缔组织，如骨、 肌肉和血管)。(参见Molecular Biology of the Cell(细胞的分子生物学)：第三 版，＂Cancer＂(癌症)第24章，第1255-1294页，B.Alberts等(编)，Garland Publishing，Inc.(格兰出版社公司)，纽约(1994)；和Stedman′s Pocket Medical Dictionary(斯蒂德曼袖珍医学字典)；Williams和Wilkins，Baltimore(巴尔的 摩)(1987))。在这些癌症分类中，存在一百种以上癌症亚类，如乳腺癌、肺 癌、胰腺癌、结肠癌和前列腺癌等。

由于接触各种化学物质、辐射、病毒或一些尚未完全了解的内部细胞 信号转导事件，引起细胞DNA损伤(即DNA序列改变或表达模式改变)， 导致产生癌细胞。在大多数细胞DNA发生损伤的情况下，细胞死亡或能够 修复其DNA。然而，对癌细胞而言，损伤的DNA未被修复，细胞继续分 裂，导致细胞生理和功能改变。

瘤或肿瘤是由异常、加速的生长(即，过度增殖性细胞生长)产生的细胞 团。只要肿瘤细胞局限在一个细胞团中，就认为该肿瘤为良性。然而，癌 性肿瘤能够侵袭其它组织，并被称为恶性肿瘤。通常，癌细胞由以下两种 可遗传特性定义：细胞和其后代1)无视正常抑制作用而增殖，和2)侵袭和 扩展到其它细胞的区域。

癌性肿瘤由高度复杂的血管和分化组织组成。大多数癌性肿瘤具有缺 氧组分，该组分相对耐受标准抗癌治疗，包括放疗和化疗。Brown，Cancer Res.59：5863(1999)；和Kunz，M.等，Mol Cancer2：1(2003)。Thomlinson 和Gray提出第一个人肿瘤解剖学模型，该模型表明血管和坏死的肿瘤组织 之间存在100-150μm厚的缺氧组织层。

研究证明，多种癌性肿瘤中的缺氧组织能通过一系列复杂机制促进癌 症进展。参见Brown，同上和Kunz等，同上。这些机制包括激活某些信号 转导通路和基因调节机制、诱导对基因突变进行选择的过程、肿瘤细胞凋 亡和肿瘤血管新生。这些机制中大部分能促进肿瘤进展。因此，组织缺氧 被认为是肿瘤侵袭和转移的核心因素。靶向肿瘤内部缺氧组织的治疗可能 为患有肿瘤相关癌症和/或疾病的患者提供了改进的治疗。