[发明专利]包含至少一种PKC抑制剂和至少一种JAK3激酶抑制剂用于治疗自身性免疫障碍的药物组合组合物

说明书

本发明涉及包含至少一种PKC抑制剂特别是吲哚基马来酰亚胺和至 少一种JAK3激酶抑制剂的药物组合产品以及该组合产品例如在自身免疫 性疾病、例如在预防或治疗I型糖尿病和其相关障碍或在移植中的用途。

本发明还涉及包含至少一种和至少一种JAK3激酶抑制剂的药物组合 产品以及该组合产品例如在自身免疫性疾病、例如在预防或治疗I型糖尿病 和其相关的障碍或在移植中的用途。

尽管器官移植和自身免疫性疾病患者有多种治疗选择，但仍需要有效 并且安全的免疫抑制剂并且需要其在组合治疗中的优选应用。

现在已经发现包含至少一种PKC抑制剂和詹纳斯激酶3(JAK3)激酶 抑制剂(例如下面所定义的)的组合产品对自身免疫性疾病，例如I型糖尿病 和其相关病症或移植物排斥反应具有有益的作用。

本发明的PKC抑制剂可以是星形孢菌素类似物或马来酰亚胺衍生物。 例如，它们可以是式I

其中R_pk是芳香环，例如芳香杂环，任选与另一个环，例如另一个芳香环， 任选芳香杂环稠合；R_pk和稠合的环任选为取代的，且环A和B任选为取 代的。

适当的PKC抑制剂的实例是例如：

-在EP1337527A1、和EP1490355A1中公开的化合物，例如式II的化合物 或其可药用盐或其水合物，

其中

R_a为H；C_1-4烷基；或被OH、NH₂、NHC_1-4烷基或N(二-C_1-4烷基)₂取代 的C_1-4烷基；

R_b为H；或C_1-4烷基；且

R为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基团

其中

R₁、R₄、R₇、R₈、R₁₁和R₁₄的每个为OH；SH；杂环残基；NR₁₆R₁₇其中 R₁₆和R₁₇彼此独立地为H或C_1-4烷基或者R₁₆和R₁₇与它们结合的氮 原子一同构成杂环残基；或者式α的基团

-X-R_c-Y                                 (α)

其中X为直接键、O、S或NR₁₈其中R₁₈为H或C_1-4烷基，

R_c为C_1-4亚烷基或其中一个CH₂被CR_xR_y替换的C_1-4亚烷基，其中 R_x和R_y中的一个为H，且另一个为CH₃。R_x和R_y的每一个为CH₃或R_x和R_y一同构成-CH₂-CH₂-，且

Y与末端碳原子结合，并选自OH、杂环残基和-NR₁₉R₂₀其中R₁₉和 R₂₀彼此独立地为H、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-4烷基、芳基-C_1-4烷 基或者任选地在末端碳原子被OH取代的C_1-4烷基，或者R₁₉和R₂₀与它们结合的氮原子一同构成杂环残基；