[发明专利]作为抗血管生成剂的羟胺类化合物和衍生物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年1月31日提交的美国申请11/669,885的优先 权，该申请要求2006年2月2日提交的美国临时申请60/764,432的优 先权，所述公开以全文并入本文作为参考。

发明背景

本文引用了各种专利和其它出版物。这些专利和出版物的每篇内 容以全文并入本文作为参考。共同拥有的待决美国公开2004/0002461、 2005/0130906和2005/0131025的全部内容作为参考并入本文。

血管生成是新血管发展和形成的复杂过程。血管生成响应于特定 信号而发生，并且包括以如下为特征的复杂过程：血管内皮细胞响应 血管生成生长信号对基层的浸润，细胞外基质的降解和内皮细胞向信 号源的移动，和随后的毛细管的增殖和形成。在内皮细胞与先前存在 的毛细管接触并结合后，血液流过新形成的毛细管被启动了。

血管生成受到高度调控并且牵涉多种血管生成刺激物和抑制剂之 间的平衡。一般地，对于成熟个体，没有太多的新血管形成，这是指 在血管生成的内源性刺激物和抑制剂之间天然存在的平衡着重地倾向 于抑制剂。Rastinejad等人，1989，Cell 56:345-355。然而，存在其中在 正常生理条件下发生新血管形成的一些情况，诸如伤口愈合、器官再 生、胚胎发育和雌性生殖过程，但是血管生成经过严格地调控并且在 空间上被暂时地划定界限。另一方面，在病理性血管生成条件下，诸 如以实体瘤生长为特征的血管生成，这些调控性控制失败。

当调控性控制被破坏并且未经调控的血管生成变得具有致病性 时，这可以导致许多赘生性和非赘生性疾病的进展。许多严重的疾病 受到异常新血管形成的支配并且包括实体瘤生长和转移、关节炎、一 些类型的眼病、和银屑病。参见例如以下等人的综述：Moses等人，1991， Biotech.9:630-634；Folkman等人，1995，N.Engl.J.Med.， 333:1757-1763；Auerbach等人，1985，J.Microvasc.Res.29:401-411； Folkman，1985，Advances in Cancer Research，Klein和Weinhouse编， Academic Press，New York，第175-203页；Patz，1982，Am.J.Opthalmol. 94:715-743；和Folkman等人，1983，Science 221:719-725。正如健康组 织的情况一样，肿瘤需要血管以维持基础细胞。在许多病理疾病中， 血管生成过程甚至可以促进疾病状态。实际上，一些研究者已经暗示 了实体瘤的生长依赖于血管生成。Folkman和Klagsbrun，1987，Science 235:442-447。

活性氧物质(ROS)，诸如超氧化物和过氧化氢，已被报导在体内诱 导血管生成，可能通过诱导型氧化氮合酶的上调和内源性一氧化氮的 生成增加进行。Polytarchou & Papadimitriou，2005，Eur.J.Pharmacol. 510:31-38。还报导了ROS刺激血管内皮细胞生长因子(VEGF)释放，并 介导VEGF的MAP激酶(促分裂原活化蛋白激酶)信号路径的活化。 Kuroki等人，1996，J.Clin.Invest.98:1667-1675；Cho等人，2001，Am.J. Physiol.Heart Circ.Physiol.280:H2357-H2363。

某些抗氧化剂还表现出具有血管生成抑制活性，例如超氧化物岐 化酶和氮氧化物TEMPOL，但是并非TEMPOL的还原产物羟胺 TEMPOL-H。其它抗血管生成剂包括VEGF拮抗剂、bFGF拮抗剂、或 氧化氮合酶(NOS)拮抗剂、诸如Nω-硝基-1-精氨酸甲酯(L-NAME)和地 塞米松。