[发明专利]一种合成4－羟基香豆素及其衍生物的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及以苯酚和米氏酸(Meldrum’s acid，丙二酸亚异丙酯)为原料，一锅法合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法。

技术背景：

4-羟基香豆素及其衍生物是一类具有某些生物活性，同时也是合成许多医药、农药、染料的中间体。它可制备抗凝血灭鼠剂(如灭鼠灵杀鼠迷等)、抗真菌剂和治疗心血管疾病药物(如硝苄香豆素、双香豆素、新抗凝等抗凝血剂)。医学报道指出，4-羟基香豆素在抗癌药物的研究上，也极具有研究价值。4-羟基香豆素及其衍生物还可用来合成蟛蜞菊内酯类化合物，蟛蜞菊内酯是中草药墨旱莲的一种主要成分，它具有止血，治吐血、尿血、便血等功效。

现有合成4-羟基香豆素的方法：

方法1：

方法2：

方法3：

方法4：

方法5：

方法6：

上述几种方法1、2、3反应流程长，工艺复杂，所用试剂较多，试剂较昂贵；方法4工艺简单，原料也较便宜，但是该合成路线反应温度高，大规模生产中使用大量的金属钠，使工业生产的危险程度大大增加，且收率较低；方法5需用ZnCl₂、POCl₃作为酰基化试剂，缩合剂要求无水，反应条件严格，反应中有大量氯化氢排除，反应后处理困难，且收率较低；方法6中所用邻羟基苯乙酮价格昂贵。

发明内容：

本发明目的在于提供一种合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法。该方法反应条件温和，在常压下进行，操作条件简单，原料易得，污染少，产率从中等到优良，不需要催化剂。

为实现上述目的，本发明采用的第一种技术方案如下：以苯酚或其衍生物和米氏酸为原料，经薄层法监测，反应完全后，减压除去丙酮；中间产物不需分离，直接和伊藤试剂(Eaton’s Reagent)进行分子内脱水，闭环反应，最后加水析出沉淀，过滤，重结晶得到最终产物，即4-羟基香豆素及其衍生物，反应式如下：

其中：

取代基R可以为一种或多种供电子基团或吸电子基团，苯酚及其衍生物、米氏酸和伊藤试剂比例为1.0mmol∶1.0mmol∶1-3mL；米氏酸的开环反应温度为80-100℃，反应时间为0.5-3小时；加入伊藤试剂发生的分子内闭环反应温度为60-70℃，反应时间为1-5小时。

上述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，所述的取代基R供电子基团可以为烷基，烷氧基，还可以为苯环；吸电子基团可以为溴，或碘的取代基。

上述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，所述的反应物苯酚衍生物可为苯硫酚或对甲苯硫酚。

上述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，中间的副产物丙酮可回收利用，进一步实现清洁生产。

为实现上述目的，本发明采用的第二种技术方案如下：以苯酚或其衍生物和米氏酸为原料，经薄层法监测，反应完全后，减压除去丙酮；中间产物不需分离，直接和多聚磷酸进行分子内脱水，闭环反应，最后加水析出沉淀，过滤，重结晶得到最终产物，即4-羟基香豆素及其衍生物，反应式如下：

其中：

取代基R可以为一种或多种供电子基团或吸电子基团，苯酚或其衍生物、米氏酸和多聚磷酸比例为1.0mmol∶1.0mmol∶1-2g；米氏酸的开环反应温度为90-100℃，反应时间为3-9小时；加入多聚磷酸发生的分子内闭环反应所需温度为110-120℃，反应时间为3-7小时。

上述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，所述的取代基R供电子基团可以为烷基，烷氧基，还可以为苯环；吸电子基团可以为溴，或碘的取代基。

上述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，所述的苯酚衍生物为邻甲基苯酚或对甲氧基苯酚或溴苯酚或苯硫酚。

所述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，中间的副产物丙酮可回收利用，进一步实现清洁生产。

本发明的优点：

1.本发明为常压反应，温度要求不高，设备投资少，操作简便安全。

2.本发明成本低，原料简单，易得，苯酚及其衍生物和米氏酸直接混合加热反应，无须加入催化剂。

3、指苯酚及其衍生物和米氏酸反应所得中间产物产率较高，无须分离，即可进行下一步的反应。

4、本发明为一锅法合成，工艺流程简单，收率较高。

5.本发明经济性好，可合成多种4-羟基香豆素及其衍生物，包括4-羟基硫代香豆素。