[发明专利]盐酸吉西他宾的合成方法

权利要求书

1.一种盐酸吉西他宾的合成方法，其特征在于该合成方法包括如 下步骤：

①含手性辅基的化合物1和丙酮叉缩甘油醛进行羟醛缩合反应得 到化合物2；

②保护化合物2中的羟基得到化合物3；

③酸性水解化合物3中的丙酮叉得到化合物4；

④选择性保护化合物4中的伯羟基得到化合物5；

⑤还原切除化合物5中的辅基得到醛，同时实现成环，得到化合 物6；

⑥将化合物6中的羟基磺酰化，得到化合物7；

⑦化合物7和胞嘧啶缩合，得到化合物8，将化合物8进行水解脱 保护，得到吉西他宾碱；吉西他宾碱在1-4碳的无水醇中和干燥的氯化 氢反应得到盐酸吉西他宾；

其中步骤①中所用的含手性辅基的化合物1为氧辅基、单硫代辅 基或双硫代辅基；结构式为：

其中X、Y分别为氧或硫；R₁为苯基、苄基或异丙基；

其中R₂为苯甲酰基、取代的苯甲酰基、二甲基叔丁基硅基或三乙 基硅基、甲氧甲基或苄基；

其中R₃为苯甲酰基、取代的苯甲酰基、二甲基叔丁基硅基、三乙 基硅基、甲氧甲基或苄基；

其中R₄为对甲苯磺酰基或甲基磺酰基。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤①中所述的 羟醛缩合反应在有机溶剂中进行，其中有机溶剂为二甲亚砜、二甲基 甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇或丙醇；反 应所用的催化剂为四氯化钛、二氯化锡或氯化镁；反应所用的碱为四 甲基乙二胺、四甲基丙二胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或金雀花碱。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤②中所用的 羟基保护基为苯甲酰基或二甲基叔丁基硅基。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于酸性水解用无机 酸或有机酸，其中无机酸为盐酸或硫酸，有机酸为对甲苯磺酸、三氟 醋酸、甲磺酸、苯甲酸或三氟甲烷磺酸。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤④中的伯羟 基的保护基为苯甲酰基或二甲基叔丁基硅基。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤⑤中还原切 辅基的试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化钙、红铝或二 异丁基铝氢。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于所述的试剂为硼 氢化钠、硼氢化锂和红铝。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤⑥中所述的 磺酰化的试剂为对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯；溶剂为二氯甲烷、四氢呋 喃、乙酸乙酯、二氯乙烷或甲苯；缩合反应在苯甲醚中进行。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤⑦中的水解 脱保护反应替换为在1-4碳的无水醇中进行；所用的碱为相应的醇钠。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于所述的无水醇 为无水甲醇或无水乙醇，所用的碱为甲醇钠或乙醇钠。