[发明专利]呼吸系统疾病的治疗

说明书

本分案申请是基于申请号为01807558.4，申请日为2001年4月9日，发明名称为“呼吸系统疾病的治疗”的原始中国专利申请的分案申请。更具体地说，本分案申请是基于申请日为2001年4月9日、发明名称为“呼吸系统疾病的治疗”的中国发明专利申请No.200510076362.X的分案申请的再次分案申请。

发明领域

本发明涉及呼吸系统疾病的治疗。

背景技术

多年来已知溴环扁吡酯被用作一种有效的抗毒蕈碱剂。其被用于几种适应征中并通过多种不同的途径进行递送。其目前被用作一种可注射的产品，经预处理而在麻醉过程中减少分泌物，并且还可以被用作治疗胃溃疡的口服产品。有关其在气道疾病方面的用途的最早报导之一是在1984年，其中证明了其具有很强的支气管扩张作用。自此，许多研究证实了其潜在的功效。

Schroeckenstein等.在变态反应临床免疫学杂志(J.AllergyClin.Immunol)，1988；82(1)：115-119中记载了含有溴环扁吡酯的气雾剂用于治疗哮喘的用途。计量的溴环扁吡酯气雾剂的单次用药可以获得12小时的支气管扩张效果。

Leckie等，Exp.Opin.Invest.Drugs，2000；9(1)：3-23，是对慢性阻塞性肺病(COPD)治疗的综述。溴环扁吡酯被提到作为一种可能的治疗药物。然而，没有涉及该药物的活性水平或其发挥治疗作用的持续时间。

Skorodin在Arch Intern.Med，1993；153：814-828中记载了溴环扁吡酯在用于治疗哮喘和COPD的气雾剂中的用途。该文献阐明了，一般来讲，季铵抗胆碱能化合物具有4至12小时的持续作用时间。建议以6至12小时的间隔服用0.2至1.0mg的溴环扁吡酯。

Walker等在Chest，1987；91(1)：49-51中也记载了吸入溴环扁吡酯治疗哮喘的效果。再次证明有效治疗的持续时间高达12小时，尽管长至8小时似乎最为有效。

WO-A-97/39758记载了用于治疗呼吸系统炎症的含有抗氧化剂四丁酚醛的药物组合物。第23页记载了溴环扁吡酯作为附加组分被加入到溶液中。没有提及溴环扁吡酯的作用时间，并且所建议的有效用药剂量(200-1000μg)类似于上述现有技术中记载的剂量。

针对该技术背景，惊奇地发现还没有开发或注册过用于治疗气道疾病的溴环扁吡酯制剂。这存在着许多可能原因，可能包括对全身暴露以及药物与蕈毒碱受体结合而不是在气道中结合的恐惧。这可能导致在已经倾向患有这些并发症的患者人群中既产生中枢副作用也产生外周副作用。这种并发症可能是心血管方面的、眼睛方面的、粘膜方面的或者头晕或昏厥倾向。

本发明的概述

本发明的一个目的是研制一种用于治疗呼吸系统疾病，特别是COPD的吸入制剂，所述制剂是作用时间长的有效支气管扩张药物。该药物通过吸入途径的药效学和药物动力学效应可以在一种适当的制剂中进行调控以确保所述产品能够优选在每天用药一次的情况下产生效力。

根据本发明的一个方面，通过肺递送的药物组合物含有一种发挥药效时间小于12小时的抗毒蕈碱剂，并采用控制制剂形式，其中通过给药，所述制剂使得所述抗毒蕈碱剂发挥药效的时间大于12小时。溴环扁吡酯是优选的药物。

由于该组合物能够延长发挥疗效的时间，所以与传统的抗毒蕈碱剂治疗相比，患者可以较长时间地获得症状的缓解。而且，患者只需每天一次的治疗方案，这通常能够避免错过治疗的发生，从而预计具有更好的依从性。另外，以一种控释制剂的形式提供所述抗毒蕈碱剂能够确保达到一个较低的初始活性峰，从而降低了与抗胆碱能活性有关的副作用，例如口干。

根据本发明的第二个方面，一种颗粒组合物含有分散的微粒，每个微粒含有包埋在疏水性基质材料内的抗毒蕈碱剂。

以这种方式配制抗毒蕈碱剂可以控释治疗剂，从而实现发挥药效时间大于12小时。

根据本发明的第三个方面，抗毒蕈碱剂被用于制备一种适于吸入的用于治疗气道疾病的药物，该药物配制成一个单位剂量能使得所述抗毒蕈碱剂发挥药效的时间大于12小时。

根据本发明的第四个方面，一种干粉吸入剂含有一个单位剂量的控释制剂形式的抗毒蕈碱剂，所述控释制剂形式允许抗毒蕈碱剂发挥药效的时间大于12小时。

在上述各个方面中，所述制剂被优化成适于吸收和停留在气道中从而维持效力而同时全身药物浓度在对蕈毒碱副作用敏感的患者中不引起明显副作用。

附图说明

附图用来说明本发明，其中：

图1表示控释制剂形式的溴环扁吡酯随时间释放的浓度。

本发明的描述