[发明专利]稳定型阿霉素类脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿霉素类脂质体，同时还涉及及制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

阿霉素是一种对多种癌症均有治疗效果的抗癌药品，抗肿瘤之详细机理仍未确知，但相信其细胞毒性能抑制DNA、RNA及蛋白质的合成有关，可能是由于它会插入DNA双螺旋结构中邻近的两个盐基对之间，使其不能分开而无法复制，它可以干扰DNA双股的分离和螺旋的活性，导致自由基的形成和脂质的过氧化反应，藉由这些作用来毒杀细胞。除了一般常见的化疗副作用：如呕吐、恶心、黏膜组织发炎和脱发外，由于心肌对氢氧自由基的伤害特别敏感，使阿霉素容易对心脏产生累积性的伤害，通常是不可逆的反应，且死亡率会增加因而限制了阿霉素是的多次使用。而藉由脂质体的包覆，脂质体阿霉素制剂在药物动力学的特性上有了彻底改变，因而改善了许多阿霉素的副作用。

脂质体(Liposome)是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。它可以将药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中(参见图一)，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

脂质体最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的(Bangham A.，等，J.Mol Biol.，13，238(1965))。磷脂分散在水中自然形成微观的三维多层囊泡，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4纳米。后来这种具有类似生物膜结构的双分子小囊被称之为脂质体。Bangham和他的同事呈述有关脂质体科学领域的发现和定义并将脂质体作为药物载体投入实践中。如今脂质体广泛应用于系统抗癌疗法以及提高表面麻醉和基因药物的靶向传递。通常脂质体是由磷脂和胆固醇等为膜材包合而成。这两种成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质，而且磷脂本身也具有极为重要的生理功能。

脂质体若要达到实用，大量生产的方法是不可欠缺的。在实验室内制备方法其原理均可用于量产制备概念。工业化的量产方法中粒径均一度控制较理想的是用挤压器之挤压法及用微流床之高压喷射乳化法。前者采用高压将磷脂质混合液通过孔径均一之聚碳酸酯高分子滤膜压出，而后者则是将磷脂质混合液在高压下通过特殊的交互作用及强力的冲击下微粒化。

脂质体包括胶质的不稳定性为工业化生产的主要问题，困难在于工业化生产中，脂质体制作和消毒工艺中，批量产品之间的差异太大。由于在典型的脂质体制作中，有机溶液蒸发随之介入挤压或颗粒匀化的过程将脂质体置于极端高压、高温和高磨擦状态均可导致脂质体中所含成分的降解和不稳定的结果。除此之外，脂质体悬浮液在存贮中可能产生聚集和溶化的现象以及各种添加剂而造成胶质的稳定性问题。  这些不稳定因素将增加药物从脂质体泄漏的可能性。

检索发现申请号为200410014638.7的中国专利申请公开了一种盐酸阿霉素脂质体制剂及其制备方法，该脂质体制剂主要由阿霉素、大豆卵磷脂、胆固醇、维生素E、柠檬酸等配制而成。申请号为/200410041104.3的另一中国专利申请公开了阿霉素或盐酸阿霉素脂质体注射剂及其制备工艺，该注射剂由阿霉素或盐酸阿霉素、中性磷脂、负电荷磷脂、胆固醇、抗氧化剂、有机酸、碱、糖、缓冲剂、注射用水组成。以上两专利申请的技术方案并非针对阿霉素脂质体稳定性的问题。因此，如何避免阿霉素类药物从脂质体泄漏，从而可以在基本为常温的情况下长期保存，一直是工业化生产的一大难题。

发明内容

本发明的目的在于：运用具有较好热力学稳定性的成分制备脂质体，提出一种稳定型阿霉素类脂质体，同时给出其制备方法，从而解决其工业化生产的上述难题。

经过深入研究，申请人认识到，本发明采用的类脂体化合物必须满足以下条件或具有以下特征：首先，该类脂体化合物构成必须具有允许脂质体的形成的包裹参量。其次，该类脂体化合物的未端取代基上必须有包括聚乙二醇或对脂质体具有立体稳定作用的高分子有机聚合物。第三，该类脂体化合物在其融化温度的条件下可以液体形式与水溶液混合。

本发明的稳定型阿霉素类脂质体可以用下表表达，包括

组分                     mg/10Ml

阿霉素类药物活性组分     10-40

聚乙二醇二酸甘油脂       1-150

磷脂                     0-80