[发明专利]多利培南的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及多利培南的制备方法。本发明还涉及可用于制备多利培南的化合物。

发明背景

多利培南(Doripenem)为碳青霉烯类抗生素，于2005年9月首先在日本上市。多利培南具有如式(I)的结构：

随着抗生素在临床上的大量应用，细菌的耐药现象日趋严重。克服细菌耐药可从以下三个方面着手：1、合理使用抗生素，尽量避免抗生素滥用；2、开发新的抗生素；3、寻找细菌水解抗生素酶的抑制剂。在新抗生素的研发中，近年来国外从典型的β-内酰胺抗生素研究领域正向非典型的β-内酰胺抗生素研究领域转化。在对诸如青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯的研究中，涌现出了一些很好的品种，从而更增添了广大研究者对该领域的兴趣，上市品种以及处于临床或前期临床研究的品种就多达十几个。尤其是碳青霉烯类抗生素，已应用于临床的有亚胺培南(Imipenem，IPM)、美罗培南(Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)以及比阿培南等。但随着碳青霉烯类抗生素的应用增多，其细菌耐药的情况也随之产生，特别是在日本情况日趋严重；并且由于第一代碳青霉烯药物在体内易被DHP-1水解，因此需要与DHP-1抑制剂联合使用才能有效发挥作用。药物作用机理研究表明碳青霉烯类药物通过与PBPs结合发挥抗菌作用。因此寻找新的、具有高PBPs亲和力以及DHP-1抗性的碳青霉烯化合物成为该类药物开发的重点。而多利培南正好具有PBPSs亲和力强、抗菌活性高、对DHP-1稳定的特点，因此推测多利培南具有良好的临床应用价值和市场前景。

据估计，全球医院抗生素市场每年超过240亿美元，其中β-内酰胺类抗生素为80亿美元，而全球每年碳青霉烯类抗生素的市场价值接近10亿美元，碳青霉烯类药物在抗菌药物市场中的份额还在不断增加。由于市场对安全、高效、广谱抗生素用于重症感染以及耐药菌感染的需求日益增强，因此碳青霉烯类药物具有广阔的市场前景。

由于抗生素类药物市场巨大，因此需要经济、大规模化的生产。而多利培南目前仅有欧洲专利“EP0528678”公开的一种制备方法，因此有必要开发更多的合成工艺方法，以便于更好地转化为生产，适应市场的需求。

发明目的

本发明的目的是提供一种多利培南的制备方法。

发明内容

如前所述，多利培南为碳青霉烯类抗生素，由于市场需求量巨大，因此，开发更多的合成方法有利于加速多利培南的大规模生产，提高多利培南的生产量，并进而向市场提供更多的产品。但目前已开发出的多利培南合成方法还较少，仅有欧洲专利“EP0528678”公开的一种制备方法，而该方法由于原料来源限制等因素，不易被更多地采用，进而会限制产量地增加。因此，需要研究更多、更新的合成方法。

本发明提供了一种多利培南的制备方法。在已公开的文献中，均未有类似方法的描述。

本发明的方法包括如下步骤：

(1)将式(II)化合物与氨基磺酰氯反应，制备式(III)的化合物：

式中：R₁为氢或羟基保护基，羟基保护基选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、苄基或取代的苄基；R₂为氢或羧基保护基，保护基选自苄基或取代的苄基，R₃为氢或氨基保护基。

反应在有机胺存在下进行，有机胺选自三乙胺、三丁胺等烷基取代叔胺；吡啶或取代的吡啶，如2，6-二甲基吡啶；或芳香叔胺，如N，N-二甲基苯胺等。特别地，当有三甲基氯硅烷存在时，可以得到更好的收率。

反应在-80～0℃进行，更好地，在-80～-40℃进行。

(2)脱除式(III)化合物中的保护基，得到式(I)的多利培南：

当羟基保护基为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基，及氨基地保护基为三苯基甲烷基或叔丁氧羰基等保护基时，可采用路易斯酸进行处理脱除保护；当R₁、R₂、R₃为苄基或取代的苄基时，可采用加氢还原的方法脱除保护基。因此，最佳的保护基选择为苄基或取代的苄基，以便于一次性脱除保护基，减少反应步骤。

在上述研究过程中，我们还惊奇地发现，提供地上述方法中的中间体式(II)所示的化合物为未见报道的新的化合物。因此，本发明还提供一种式(II)所示的化合物，

式中，R₁、R₂、R₃的定义如前所述。

以下的实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。