[发明专利]手性硫醇合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是用于制备作为医药和某些药物重要中间体的手性硫醇的合成方法。

背景技术

手性硫醇是一类重要的医药合成中间体，主要应用于手性医药原料药合成、高级香精、香料合成等。目前国内没有相关报道，也没有实现工业化生产，属国内空白。国外主要采用手性溴代物为原料，或者以甲磺酰氯为酰化剂，生产成本较高，产品光学含量低。本方法主要用易得的手性醇为起始原料，经酰化、巯基化、醇解得到手性硫醇。由于苯环的位阻大，使得硫代羧基发生亲核反应时只能在手性碳的另一侧进攻，从而得到的手性硫醇具有很高的光学纯度。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性硫醇的合成方法，该方法以手性醇为原料，例如手性乳酸酯、手性2-羟基丁二酸酯、手性2-羟基苯乙酸酯等，经对酰化、巯基化、醇解得到手性硫醇。

本发明以手性醇为起始原料，经对甲苯磺酰氯酰化得到手性化合物(I)，然后与硫代羧酸铯盐反应得手性化合物(II)，再经卤化氢醇溶液醇解得到手性硫醇(III)。

手性化合物(I)的制备过程：将手性醇、对甲苯磺酰氯，溶解在适合的非极性非质子性溶剂中，反应温度控制在-15～30℃滴加有机胺，滴加时间3～4小时，然后10～40℃保温反应15～25小时，TLC跟踪检测反应完全后，滴加稀盐酸至中性，水洗两次，减压蒸馏分离液，得手性化合物(I)。收率95％～97％，投料配比(单位mol)为手性醇∶对甲苯磺酰氯∶有机胺＝1∶0.8～1.5∶0.5～1.5，溶剂用量为手性醇投料重量的6～12倍。

适合的非极性非质子性溶剂为苯、二甲苯、二氯乙烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯。适合的有机碱为吡啶、三乙胺、三正丁胺、咪唑、N，N-二甲基苯胺、N，N-四甲基乙二胺。

R1，R2，R3相互不同，可以是氢基、烷基、烯基、炔基、芳基、酯基。

手性化合物(II)的制备过程：将手性化合物(I)与适合的硫代羧酸铯加到适合的极性非质子性溶剂中，20～30℃反应15～25小时，HLPC检测反应完全后，过滤、减压蒸馏得到手性硫代羧酸酯，收率85～95％，含量96％以上，投料配比(单位mol)为手性化合物(I)∶硫代羧酸铯＝1∶0.8～1.5，溶剂投料重量为手性化合物(I)的6～10倍。适合的硫代羧酸铯盐可以为硫代乙酸铯、硫代丙酸铯、硫代苯甲酸铯、硫代苯乙酸铯中的一种。适合的极性非质子性溶剂可以为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种。

R1，R2，R3相互不同，可以是氢基、烷基、烯基、炔基、芳基、酯基。R4可以是甲基、乙基、苯基、苄基。

手性硫醇(III)制备过程：将手性化合物(II)加入到醇中待其溶解后，-10℃～0℃下，通入干燥的卤化氢气体，通至饱和，20～40℃反应10～20小时，检测醇解完全后，经减压蒸馏后得到手性硫醇，收率90～95％，含量99％，光学含量ee≥97％。投料重量比手性化合物(II)∶醇＝1∶8～12。适合的卤化氢可以为氯化氢、溴化氢中的一种。适合的醇可以为甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、丁醇中的一种。

R1，R2，R3相互不同，可以是氢基、烷基、烯基、炔基、芳基、酯基。R4可以是甲基、乙基、苯基、苄基。

硫代羧酸铯的制备过程：将碳酸铯加入到适量甲醇中，溶解完全后加入1.0～1.5摩尔倍新蒸硫代羧酸，室温反应0.5～2.5小时，反应完全后，减压蒸馏，残留固体加入无水丙酮，过滤，将滤液减压蒸馏得白色固体硫代羧酸铯，氮气保护下干燥贮存。适合的硫代羧酸可以为硫代乙酸、硫代丙酸、硫代苯甲酸、硫代苯乙酸中的一种。

R4可以是甲基、乙基、苯基、苄基。

具体实施方式

本发明提供以下实例并不限定本发明的使用范围，而是为进一步阐述本发明。

实例1：硫代乙酸铯盐的制备

往装有温度计、搅拌器的500ml四口烧瓶中加入250ml无水甲醇，之后缓慢加入32.6克碳酸铯，待碳酸铯完全溶解后再加入16.8克(0.22mol)新蒸的硫代乙酸，室温搅拌1小时，减压蒸馏，残留固体加入60ml无水丙酮，过滤，将滤液脱溶得39.6克白色固体硫代羧酸铯，氮气保护下贮存备用，收率95.6％。

实例2：硫代苯甲酸铯盐的制备

操作同例1，用硫代苯甲酸代替硫代乙酸，收率97％。

实例3：2-L-对甲苯磺酰氧基丙酸乙酯的制备