[发明专利]N－{4－[3－氯－4－(3－氟－苄氧基)－苯胺基]－喹唑啉－6－基}－丙烯酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹 唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制备方法。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类在正常细胞生长中起重要作用的酶，它能够催 化磷酸基团从ATP转移到蛋白底物的残基上。许多表皮生长因子受体(EGFR)蛋 白都具有蛋白酪氨酸激酶的作用，而且这些受体和生长因子的相互作用也是正常 调节细胞生长所必需的。然而EGFR的过度表达，通过其自身酪氨酸激酶的作用， 会引起细胞的过度增殖，最终导致肿瘤的生成。

表皮生长因子受体家族按其结构不同可以分为EGFR(Erb-B1)、Erb-B2 (HER-2/neu)、ErB-B3和Erb-B4。这些表皮生长因子受体目前均已经被证实与大 部分的癌症疾病相关。

基于失调的受体激酶在癌症病理中所起的重要作用，特异性的PTK抑制剂 作为潜在的抗癌治疗剂的开发是目前抗癌剂的研究热点，其中喹唑啉衍生物作为 PTK抑制剂进而用于癌症治疗的研究引起了人们的广泛关注。

WO96/30347(中国专利CN96102992)、WO96/33980涉及一些4-(取代苯 胺基)-喹唑啉衍生物、其前药和其药学上可接受的盐，以及它们在治疗细胞过度 增生导致的疾病中的应用。

WO99/06378、WO2000/31048和WO2000/06555(中国专利CN99808949) 也涉及某些取代的喹唑啉的衍生物具有不可逆的PTK抑制剂活性。

传统的喹唑啉衍生物在治疗细胞过度增生导致的疾病中，需要一个很大的剂 量才能达到有效的治疗，这往往会加剧其产生的痢疾和皮疹等副作用。为此需要 进行进一步研究去寻找有效且低毒副作用的药物。

PCT/CN2006/002786公开了一类新型的4-(取代苯胺基)-喹唑啉衍生物，以 及其作为PTK抑制剂的应用。其中，实施例8涉及的化合物为N-{4-[3-氯-4-(3- 氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺，实验证明其对人表皮样鳞癌细胞 A431、人乳腺癌细胞BT-474有较好的抑制生长的作用，对移植于裸鼠的人体表 皮癌A431的抑瘤作用明显。此外，体外实验表明该化合物对Erb-B2激酶有优 越的抑制活性。由于N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺 作为药物应用的前景，因此有必要对其合成工艺进行深入的研究。

WO2006/071017在实施例部分涉及了N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]- 喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制备，以N⁴-[3-氯4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-喹唑啉-4，6-二 胺(化合物IV)和丙稀酸为原料，以O-(1H-苯三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四 氟硼酸盐为缩和剂，在除酸剂的存在下通过缩和反应得到N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄 氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺。该反应需要价格比较昂贵的缩和剂，且 需要较长时间才完成反应，此外该反应的后处理不简便，需要通过柱层析纯化， 不利于工业化生产。通过该工艺制备的产品不具有晶形，产品质量不高，需要进 一步纯化，这也给后续进一步将其作为药用的研究带来不便。为此，需要对其进 行进一步改进，以期找到一种所用试剂价格更加低廉、操作更为简便、产品易于 纯化、适合工业化生产的方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术合成N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄 氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的方法所存在的缺陷，提供一种廉价、操 作更为简便、产品易于纯化、适合工业化生产的方法。

本发明提供一种制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯 酰胺的方法，是以N⁴-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-喹唑啉-4，6-二胺(化合物IV) 为原料，先与通式III所示的化合物发生酰化反应得到化合物II，化合物II再在碱 性条件下经消除反应得到所述的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6- 基}-丙烯酰胺(化合物I)。