[发明专利]一种拆分3－乙酰胺基丁酸甲酯对映体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及3-乙酰胺基丁酸甲酯对映体的分析或制备，具体地说是一种3-乙酰胺基丁酸甲酯对映体的拆分方法。

背景技术

(S)-3-乙酰胺基丁酸甲酯是一个在制药及农药化合物合成中非常有用的中间配体化合物，可通过脱除保护基团Ac再水解成为非天然氨基酸(S)-3-氨基-丁酸。(S)-3-乙酰胺基丁酸甲酯由(Z)-3-乙酰胺基-2-烯丁酸甲酯不对称催化加氢制得，具体的反应方程式为：

在(Z)-3-乙酰胺基-2-烯丁酸甲酯不对称催化加氢合成(S)-3-乙酰胺基丁酸甲酯的过程中，有可能形成部分(R)-3-乙酰胺基丁酸甲酯，两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性，需在检测时进行区分，便于纯度的确定。由于对映体除旋光性不同外其余性质全相同，物理化学性质相似，一般的液相C₁₈柱难以对其进行分离，只有选择手性固定相，即通过在手性柱中引入不对称中心，使对映体形成有理化特性差异的非对映异构体，从而实现色谱分离。

发明概述

本发明的目的在于提供一种拆分3-乙酰胺基丁酸甲酯对映体的方法。

本发明的目的还在于提供所述拆分3-乙酰胺基丁酸甲酯对映体的方法在分析或制备3-乙酰胺基丁酸甲酯对映体中的应用。

本发明所提供的拆分3-乙酰胺基丁酸甲酯对映体的方法，是以三(3，5-二甲基苯基)-胺基甲酸酯直链淀粉为手性固定相，以正己烷-低级醇溶液为流动相，采用液相色谱方法进行直接拆分。

所述拆分3-乙酰胺基丁酸甲酯对映体的方法可以用于所述3-乙酰胺基丁酸甲酯对映体的分析或制备。

发明详述

下面结合具体实施方式对本发明进一步说明。

经反复试验发现，用三(3，5-二甲基苯基)-胺基甲酸酯直链淀粉[Amylosetris(3，5-dimethylphenylcarbamate)]为手性固定相的手性色谱柱，以正己烷-低级醇溶液为流动相，可以将3-乙酰胺基丁酸甲酯对映体进行有效分离，从而可以准确控制(S)或(R)-3-乙酰胺基丁酸甲酯的纯度。

所述固定相可以是以球形硅胶为基质，所述三(3，5-二甲基苯基)-胺基甲酸酯直链淀粉涂敷于球形硅胶的表面。

上述三(3，5-二甲基苯基)-胺基甲酸酯直链淀粉涂敷于球形硅胶的表面作为手性固定相的色谱柱可以选用日本Daicel化学工业公司生产的Chiralpak AD和Chiralpak AD-H系列色谱柱，其中Chiralpak AD系列的填料粒度为10μm，Chiralpak AD-H的填料粒度为5μm。

采用Chiralpak AD或Chiralpak AD-H系列色谱柱，以正己烷-低级醇溶液为流动相，能够简单、快速、准确地分离3-乙酰胺基丁酸甲酯对映体及其它杂质。

所述固定相的填料粒度可以为5-10μm，优选5μm。

优选用Chiralpak AD-H系列色谱柱进行液相色谱拆分。

本发明流动相中的低级醇可以是含有1-6个碳原子的伯醇、仲醇或者叔醇；可以选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；优选异丙醇或乙醇；最优选异丙醇。按本发明的方法，其流动相正己烷-低级醇溶液的体积比优选为97：3～85：15。

当所述低级醇是异丙醇时，所述正己烷-低级醇的体积比优选为97：3～95：5。

尤其是在用Chiralpak AD-H(250mm×4.6mm)液相手性柱为分离柱，以正己烷：异丙醇＝95：5为流动相时，3-乙酰胺基丁酸甲酯对映体之间的分离度R可达到2.13；以正己烷：异丙醇＝97：3为流动相时，3-乙酰胺基丁酸甲酯对映体之间的分离度R可达到2.30，均能达到色谱分析中规定的相邻两个峰分离度R≥1.5的定量要求，但正己烷：异丙醇＝97：3时对映体的出峰时间相对要长，因此从节约流动相，缩短分析时间考虑，最佳的分离条件是流动相为正己烷：异丙醇＝95：5(如附图2和4所示)。

本发明液相色谱采用的PDA(二极管阵列)检测器属于非破坏性检测器，样品流出检测器后可进行馏分收集，因此液相拆分方法不仅适用于生产中对映体的分析测定，也可用于光学纯对映体的制备，也就是可以通过此方式制备纯度很高的(S)或(R)-3-乙酰胺基丁酸甲酯标准样品。