[发明专利]托吡酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种制备托吡酯的方法。

背景技术

托吡酯具有抗痉挛活性，临床常用来治疗癫痫。托吡酯最早由Johnson&Johnson 公司开发，后许可给Ortho-McNeil，1996年FDA首次批准托吡酯作为治疗成人癫痫小发 作的辅助用药在美国上市，托吡酯至今已经在全球60多个国家和地区上市，包括阿根廷、 澳大利亚、加拿大、中国、德国、爱尔兰、挪威、新西兰、南非、西班牙、瑞典、英国 和美国等国家。

①美国专利US4,513,006及J.Med.Chem.1987 30(5)880中均给出了下面的路线 制备托吡酯。

双丙酮果糖与氨基磺酰氯在NaH及DMF存在下反应来制备托吡酯。氨基磺酰氯为剧 毒试剂且来源受限。另外NaH与DMF化合是一个不可控制的放热反应，因此有发生爆炸 的可能。

②上面说到的美国专利US4,513,006及美国专利US4,582,916还提供了下面的一种 途径制备托吡酯。

在该路线中，第一步采用二氯甲烷、二乙醚等做溶剂，第二步反应采用二氯甲烷、 乙腈等做溶剂。该路线和方法①相比有一定的进步，产率约为1％～60％，但是收率同样低 下不适宜工业化生产。

③中国专利ZL92111591.1同样采用了②的路线，但是对两步反应的溶剂做了改进。 第一步反应采用甲苯做溶剂，第二步反应采用四氢呋喃做溶剂。改进后的方法，收率有 所提高也较适宜工业化生产。由于第一步反应中采用甲苯做溶剂，但是甲苯对双丙酮果 糖的溶解性并不是十分好，往往需要加热或者剧烈的搅拌下才能很好溶解。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明旨在提供一种新的且改进的制备符合药用标 准的托吡酯的方法，该方法利用易于得到的原材料，在安全的条件下进行，并得到相对 高的产量。为克服已有技术的弊端，本发明采用了②的路线，并对两步反应的溶剂进行 了改进，进而形成了本发明的技术方案。

本发明的目的是这样实现的：一种托吡酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)酯化反应：双丙酮果糖和磺酰氯在甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中反应生成 氯磺酸酯，反应是在0℃～40℃的温度下，在有吡啶、吡啶衍生物或三乙胺存在的弱碱性 条件下进行；

双丙酮果糖和磺酰氯的物质的量的比为1∶1.0～1.8；吡啶与双丙酮果糖的物质的量 的比为1∶1.0～1.5；甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中，甲苯与二氯甲烷的体积之比为 6∶4～9.7∶0.3；

(2)氨化反应：将步骤(1)得到的氯磺酸酯加入四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中， 在密闭条件下通入氨气至氨气压力不再降低，反应得到托吡酯粗品；反应在15℃～25℃ 的条件下进行；四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中，四氢呋喃与二氯甲烷的体积比为6∶4～ 9.7∶0.3；所述四氢呋喃/二氯甲烷混合溶剂的体积与双丙酮果糖的体积重量之比为9～15 (ml/g)；

(3)精制：将步骤(2)得到的托吡酯粗品在65～70℃条件下用无水乙醇溶解，无 水乙醇体积与托吡酯粗品的体积重量之比为0.8～1.2ml/g；然后滴加环己烷，析出结晶， 经冷却、过滤即可得托吡酯；环己烷的用量为无水乙醇体积的0.5～5倍。

相比现有技术，本发明使用非爆炸性和易得到的磺酰氯为原料，以经济和/或安全的 方法得到了较高的产率。具有如下主要优点：

1、较现有技术中采用具有潜在爆炸性的NaH/DMF化合的方法要安全得多，另外本发 明使用了磺酰氯和氨气来代替了高毒性和腐蚀性的氨基磺酰氯，在安全的条件下进行， 并得到相对高的产量；而且磺酰氯在市场也易得到，价格比氨基磺酰氯便宜很多。

2、由于反应的每一步都选择了特定的溶剂体系，使本发明方法的产率高达90％以上。

3、本发明采用的混合溶剂使得反应的选择性提高，并对双丙酮果糖的溶解性大大增 加使得反应更易于操作。

4、本发明在氨气参与反应的时候以较低的压力，0.1atm~0.5atm即使得反应完成。

具体实施方式