[发明专利]阿戈美拉汀在制备用于治疗广泛性焦虑症的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺 和其水合物、晶体形式和可药用酸或碱的加成盐在制备用于治疗广泛性焦 虑症或GAD的药物中的用途，

背景技术：

阿戈美拉汀，或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，具有双重特性， 一方面它是褪黑激素能系统受体激动剂，另一方面它是5-HT₂C受体拮抗 剂。这些性质使得它在中枢神经系统中具有活性，尤其是在重症抑郁、季 节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的失 眠和疲劳、食欲障碍和肥胖症的治疗中有活性。

欧洲专利说明书EP 0447285和EP 1564202中已经描述了阿戈美拉汀、 其制备方法和在治疗中的用途。

发明内容：

本申请人现已发现阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺 和其水合物、晶体形式和可药用酸或碱的加成盐具有有价值的性质，该性 质使其可用于治疗广泛性焦虑症。

广泛性焦虑症符合充分定义的标准并构成一完全的病情实体 (300.02-DSM IV-Mental Troubles Diagnostic and Statistic handbook，第4 版，American Psychiatric Association)，其特征在于深度的和没有理由的 焦虑。这种慢性疾病导致了众多相关的问题，特别是认知功能障碍，更特 别地涉及思想和精神的表现、在思维和判断上的改变并因而造成行为的改 变，并且还导致了精神性运动的问题，这是反应笨拙、反应能力低下或甚 至于没有反应能力的根源(Wittchen HU等人，Arch Gen Psychiatry，1994， 51(5)，355-364)。

美国和欧洲的卫生当局已经意识到了该病症的独特性，他们颁布了特 别针对该适应症的药物的开发的指导原则(Committee for Proprietary Medicinal Products(CPMP)/EWP/4284/02/伦敦-2005年1月20日-用于治 疗广泛性焦虑症的医药产品的临床研究指导原则)。

近来的流行病学研究表明该疾病的全球人口发病率为5％至6％，在大 于40岁的妇女中的发病率高至10％。所以从健康和经济两个方面来看该 病症的影响是重大的。

对于广泛性焦虑症，当前尚没有非常满意的得到认可的治疗方法。苯 并二氮类长时间用于一线治疗，并且在一些国家仍然在使用。

最近，推荐施用例如万拉法新、帕罗西汀或西酞普兰(escitalopram)。 但是对于这些不同的治疗已经列出了大量的副反应，被报道的频率最高 的副反应为镇静、药物依赖、酒精相互作用和不可忽略的对心血管和/ 或性方面的影响等。除此之外，在大多数情况下，治疗的停止可导致停 药综合征，这对患者来说是不能接受的。

所以，正如在CPMP指导原则中所强调的那样，努力开发对于这种 疾病的新的治疗是必要的。

具有新的药理学性质的新化学实体阿戈美拉汀在重症抑郁症中在 对照的临床研究中与安慰剂相比显示了高的有效性。本申请人现已发现 由于它的药理学性质阿戈美拉汀可用于广泛性焦虑症中。

在患有广泛性焦虑症的患者中进行的与安慰剂对照的临床研究充 分表明了阿戈美拉汀真正适合于该障碍的治疗。

此外，除了观察到的在治疗广泛性焦虑症中的有效性外，对于患者而 言阿戈美拉汀也具有良好的可接受性：特别地，阿戈美拉汀没有通常与精 神药物有关的副作用。在这些副作用中，典型精神药物停止治疗时观察到 的停药综合征，用阿戈美拉汀时没有观察到，这使得其在该疾病中成为治 疗选择。

因此，本发明也涉及阿戈美拉汀和其水合物、晶体形式和可药用酸或 碱的加成盐在制备用于治疗广泛性焦虑症的药物组合物中的用途。

特别地，本发明涉及如专利说明书EP 1564202所述的以晶体II形式 获得的阿戈美拉汀在制备用于治疗广泛性焦虑症的药物组合物中的用途。

药物组合物将以适于经口服、胃肠道外、经皮、经鼻、直肠或经舌途 径施用的形式存在，特别是以可注射的制剂、片剂、舌下片、glossettes、 明胶胶囊、胶囊、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶等等。