[发明专利]糠酸莫米松溶液型液体制剂

说明书

本发明涉及糠酸莫米松溶液型液体制剂，本发明还涉及糠酸莫米松溶液型液体制剂的制备方法。本发明属于制药技术领域。

糠酸莫米松是一局部用糖皮质激素，其发挥局部抗炎作用的剂量并不引起全身作用。该药物可制成鼻腔用制剂和外用洗剂。其鼻腔用制剂适用于治疗成人、青少年和3至11岁儿童季节性或常发性鼻炎，对于曾有中至重度季节性过敏性鼻炎的患者，可在花粉季节开始前2～4周用本品作预防性治疗。

由于糠酸莫米松是水难溶性药物，因此，目前糠酸莫米松鼻腔用制剂仅限水混悬型的鼻喷剂。CN1059911公开了美国先灵公司的糠酸莫米松一水合物工艺及水悬浮液的药用组合物的专利。CN1359681公开了上海华联制药有限公司的一种采用糠酸莫米松无水物制成水混悬型的鼻喷剂及其制备方法的专利。

United States Application 20060045850(Nasal delivery of cyclodextrin complexes ofanti-inflammatory steroids)中，涉及包括糠酸莫米松在内的数十个甾体激素类抗炎药的环糊精包合物的鼻用制剂。该申请中，在最终制剂中仍含有非水溶剂，如乙醇、乙二醇、异丙醇、丙二醇、液态聚乙二醇等，非水溶剂为必需组分。该申请中，使用的黏度调节剂包括羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素等，但未对高分子类型予以限定。

糠酸莫米松混悬型的鼻喷剂，由于是含有药物粉末的粗分散体系，工业生产上不能最终采取过滤除菌的工艺控制微生物，需要通过加热或高洁净度的生产环境来控制微生物污染，加热容易造成药物的受热破坏，而高洁净度环境需要昂贵的制造和运行成本，给患者增加治疗费用；混悬剂需要加入助悬剂等以维持适当的沉降体积比，因此具有较高的黏度，不利于给药时的喷雾雾化，在使用过程中可发生给药剂量不准确问题；同时水混悬型鼻喷剂属于物理不稳定体系，即动力学与热力学均不稳定的体系，因此不可避免地存在结晶长大、沉降、结块等现象，在使用过程中可加剧给药剂量的不准确性，还可导致喷雾器阀门堵塞等问题；混悬性喷雾制剂为非均匀性体系，在使用前需要摇匀后再进行喷雾，给患者的使用带来不便，而且容易出现由于患者的疏忽未摇匀即使用而影响疗效的情况。

而且，由于最终制剂中含有非水溶剂，在鼻腔应用时存在潜在的刺激性等问题，给婴幼儿和儿童的应用带来一定限制。

在进行糠酸莫米松环糊精包合物的研究中，我们发现，采用水溶性大的环糊精，优选羟丙基-β-环糊精，进行包合，通过除去制备包合物时加入的非水溶剂，再配合低黏度的羟丙甲纤维素溶液，制备的非水溶液型溶液制剂，具有更高的物理稳定性，在长期存放中未析出糠酸莫米松结晶；同时其溶液的刺激性更低，因此完成了本发明。

本发明涉及糠酸莫米松溶液型液体制剂，溶液是动力学与热力学稳定体系，且在最终制剂中不含有非水溶剂。因此本发明可克服糠酸莫米松水混悬型出现的问题、制备简单，而且刺激性低，更适合儿童使用。此外，本发明在最终制剂中不含有非水溶剂，有利于莫米松包合物的溶解稳定性。

本发明研究发现，包合物溶液体系中使用20℃时2％水溶液黏度大于200mPa·s的高黏度羟丙甲纤维素，难以获得均一、稳定的溶液；而使用20℃时2％水溶液黏度小于6mPa·s的低黏度纤维素，例如羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素，优选羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素，在低用量时难以使糠酸莫米松包合物稳定存在，需用大幅提高其用量。本发明应用20℃时2％水溶液黏度在7～200mPa·s范围内的羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素，在合适用量时可取得良好效果，而且溶液黏度不影响溶液的喷雾给药。

糠酸莫米松溶液型液体制剂，可采用鼻腔喷雾的方式给药，也可采用鼻腔滴入的方式给药，每次使用量为25微克～200微克糠酸莫米松。糠酸莫米松溶液型液体制剂，也可用作外用洗剂。

糠酸莫米松溶液型液体制剂，主要由糠酸莫米松、环糊精、药学可接受的黏度调节剂、药学可接受的pH调节剂、水构成，还可包含防腐剂、以及药学可接受的等渗调节剂、抗氧剂、金属离子螯合剂等其它附加剂。

由于糠酸莫米松是水难溶性药物，因此，本发明将糠酸莫米松制成环糊精包合物，以提高其在水中的溶解度，进而制成溶液型液体制剂。

环糊精选用羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-磺丁基-β-环糊精或其他环糊精衍生物等中的一种或上述几种的混合物。优选羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精。

环糊精与糠酸莫米松的优选摩尔比为1∶1～1000∶1，更优选摩尔比为5∶1～500∶1。