[发明专利]以多西他赛为主组分的新的分散体系

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体的说是涉及一种含有抗癌药物多西他赛的可供静脉滴注的新的分散体系。

技术背景

多西他赛(docetaxel)是一种半合成的新型紫杉醇衍生物，通过破坏真核细胞微管和微管蛋白二聚体之间的动态平衡，可逆性地优先与微管中微管蛋白的β亚单位结合，诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制已形成的微管解聚，产生稳定的微管束。由于微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。

多西他赛抗瘤谱广、抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等的疗效均较突出，临床应用潜力深厚。

由于多西他赛在水中几乎不溶解，目前临床使用以吐温-80为溶剂、13％乙醇为专用稀释剂的制剂，由于吐温-80的比例较大，过敏等不良反应的发生率较高。

公开文献200510084055.6中，公开了一种多西他赛脂肪乳剂，但其含药量低，最高含药量仅为1mg/ml；含油量很高，其含油量均在100mg/ml，在输入人体后易导致脂肪酸在组织器官内积聚，甚至影响到机体的免疫功能；该脂肪乳剂平均粒径在500nm，不具备良好的器官靶向性；该脂肪乳剂在制备过程中需要高温(110-121℃)灭菌，而专利02147245.9已经印证多西他赛加热到40℃就开始发生降解，多西他赛在如此高温情况下极易发生降解，影响药物的质量。

公开文献200610012102.0公开了一种多西他赛亚微乳剂，虽然克服了公开文献200510084055.6所发明脂肪乳剂的上述缺点，制得的亚微乳剂粒径小于500nm，但从其提供的粒径分布图可以看到多数粒子的粒径大于30nm，并且仍有少量粒子粒径大于220nm，在除菌过滤时无法通过微孔滤膜，在制剂过程中损失有效成分；另外制备过程需要加热(55℃以上)，而在此情况下多西他赛仍会发生降解，必然影响药物的质量。

在以上公开的脂肪乳剂和亚微乳剂的制备过程中都需要采用乳化机械例如高压匀质乳化、机械搅拌乳化、胶体磨乳化，需要增加设备投入，工艺过程较为复杂。

发明内容

本发明旨在克服现有注射剂和脂肪乳剂、亚微乳剂的缺点，提供一种以多西他赛为主组分的新的可供静脉滴注的分散体系，该体系药物稳定，具有器官靶向性；本发明的制备过程简单，不需要加热、不需要乳化设备；应用时不需特殊处理，与普通针剂一样用5％葡萄糖或0.9％氯化钠注射液按照治疗需要的浓度稀释后得到透明、均一的液体，该体系中粒子的粒径在10-220nm之间，且绝大多数(99％以上)粒子的粒径小于30nm，并且该稀释液经3000转/分钟离心10分钟后，没有分层或油滴聚集的现象，证明该体系稳定性良好。

本发明的以多西他赛为主组分的新的可供静脉滴注的分散体系含有主药多西他赛、油相、表面活性剂、助表面活性剂。

以多西他赛为主组分的新的可供静脉滴注的分散体系中含主药多西他赛10～100mg/ml。

本发明所述油相选自大豆油、茶油、橄榄油、红花油、亚麻子油、月见草油、葵花子油、花生油、C₈～C₁₈脂肪链长度的甘油酯类、丁酸乙酯、月桂酸异丙酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸、薏仁油等中的一种或多种的混合物，其中优选大豆油、茶油、C₈～C₁₈脂肪链长度的甘油酯类、亚油酸乙酯。当使用两种油混合作为油相时两者混合体积比从1∶0.01到1∶100，优选1∶0.02到1∶50且包括端点。

本发明所述表面活性剂为吐温类、苄泽类中的一种或多种的混合物，其中优选吐温类，从中进一步优选有药用级别的吐温-80。

本发明所述助表面活性剂选自乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、液态聚乙二醇中的一种或多种的混合物，其中优选无水乙醇、丙三醇。当使用两种助表面活性剂时两者的体积比从1∶0.01到1∶100，优选优选1∶0.02到1∶50且包括端点。

优选地，本发明的以多西他赛为主组分的新的可供静脉滴注的分散体系中油相与表面活性剂的体积比大于3％小于等于33％。

更优选地，本发明的以多西他赛为主组分的新的可供静脉滴注的分散体系中油相与表面活性剂的体积比大于6％小于等于25％。

优选地，本发明的以多西他赛为主组分的新的可供静脉滴注的分散体系中助表面活性剂与表面活性剂的体积比大于等于12.5％小于167％。