[发明专利]乙酰胆碱酯酶抑制剂,其制备方法和其应用

说明书

技术领域：本发明属于药物技术领域，具体地，涉及一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，其制备方法，以及该药物活性化合物在制备抗乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中、在制备治疗早老性疾呆症药物中、和制备抗中老年记忆和认知能力减退疾病药物中的应用。

背景技术：随着世界人口平均寿命的逐年增加，老年性痴呆症的发病率也随着迅速上升，老年痴呆症中有50％-70％为阿尔茨海默氏病(AD)，阿尔茨海默氏症又称早老年性痴呆症，患者的脑功能逐渐率退，出现记忆力、抽象思维能力和语言表达能力减退、行动不便和其它功能性障碍，影响神经系统功能，最终导致死亡。AD是一种以进行性认知和记忆力损伤为主的中枢神经系统退行性疾病，估计全球世界阿尔茨海默氏病发病人数高达1200多万。在发达国家此病是继心血管病和肿瘤之后引起死亡的主要疾病。治疗AD的药物主要有胆碱能类药物、神经细胞代谢增强剂、抗氧化剂、钙离子拮抗剂、神经生长因子、雌激素、抗炎药、抗β淀粉样蛋白药物等。目前临床上治疗该病最成功的方法就是通过提高中枢神经系统内胆碱能神经递质——乙酰胆碱的水平，改善AD病人的症状。其中针对的通过抑制AChE对乙酰胆碱的降解作用而提高脑内的乙酰胆碱的水平，是改善症状的有效途径。临床上有效的药物如他克林(Cognex，tacrine)，安理申(Aricept，donepezil)，艾斯能(Exelon，rivastigmine)，加兰他敏(Reminyl，galantamine)和石杉碱甲(Hup A)均为乙酰胆碱酯酶抑制剂，它们能有效升高脑内乙酰胆碱水平，使人的认知功能得以改善。而作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的著名天然产物石杉碱甲，其药效得到了临床的充分肯定，在此基础上中国科学院上海药物研究所合成一系列石杉碱甲的衍生物，发现了一个新型的抗老年痴呆的治疗药物“希普林”，目前在欧洲进入了三期临床，预计2-3年以后可以得到批准上市。希普林是作为前药，对AChE抑制剂活性和石杉碱甲相当，选择性略高，但生物利用度明显提高。

迄今为止，现有技术中未有化合物茴香醛-石杉碱甲缩醛亚胺或香兰素-石杉碱甲缩醛亚胺或肉桂醛-石杉碱甲缩醛亚胺的乙酰胆碱酯酶的抑制活性相关的报道。

发明内容：本发明的目的在于提供一种以化合物茴香醛-石杉碱甲缩醛亚胺或香兰素-石杉碱甲缩醛亚胺或肉桂醛-石杉碱甲缩醛亚胺为活性化合物的乙酰胆碱酯酶抑制剂，它们的制备方法，以及它们在制备抗乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中、在制备治疗早老性疾呆症药物中、和制备抗中老年记忆和认知能力减退疾病药物中的应用。

为了实现本发明的目的，本发明提供了如下的技术方案：

乙酰胆碱酯酶抑制剂，含有化合物茴香醛-石杉碱甲缩醛亚胺或香兰素-石杉碱甲缩醛亚胺或肉桂醛-石杉碱甲缩醛亚胺及可药用载体和/或赋形剂。

制备上述药物的方法，取石杉碱甲置于带有冷凝管的三颈瓶中，加入无水甲醇搅拌并溶解，茴香醛或香兰素或肉桂醛溶于无水甲醇中，滴入三颈瓶中，搅拌，50℃-55℃中加热1小时，冷却至室温后，减压浓缩，残余物用CHCl₃/CH₃OH 40∶1，20∶1硅胶柱层析得活性化合物茴香醛-石杉碱甲缩醛亚胺或香兰素-石杉碱甲缩醛亚胺或肉桂醛-石杉碱甲缩醛亚胺，再加入可药用载体和/或赋形剂即可。

本发明化合物茴香醛-石杉碱甲缩醛亚胺或香兰素-石杉碱甲缩醛亚胺或肉桂醛-石杉碱甲缩醛亚胺在制备抗乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中的应用，在制备治疗早老性疾呆症药物中的应用，以及在制备抗中老年记忆和认知能力减退疾病药物中的应用。

本发明技术方案的提出是受到希普林化学结构的启发，凭借对天然化合物的结构及活性特点，试图制备豆腐果苷的石杉碱甲衍生物，预期应该具有显著的乙酰胆碱酯酶抑制活性，以及更加广泛的对神经系统的活性。试验结果符合预期期望。

本发明化合物用作药物时，可以加赋形剂以适当制剂直接使用，或与其他药物组成复方制剂使用。其余为药物学上可接受的对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。药用载体或赋形剂是药物学上可接受的对人和动物无毒和惰性的固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。使用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化进行一次或多次使用。对成人来说，给药量每天1～100mg比较合适。

本发明活性化合物茴香醛-石杉碱甲缩醛亚胺或香兰素-石杉碱甲缩醛亚胺或肉桂醛-石杉碱甲缩醛亚胺的结构式如下：