[发明专利]茴三硫注射乳剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，包含茴三硫的注射乳剂及其制备方法。

技术背景：

茴三硫(Anethol Trithione)，又名胆维他、茴香脑三硫酮，在利胆、保肝、催郔、解毒、促消化等方面疗效确切，能明显增强肝脏谷胱甘肽(GSH)水平，明显增强谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)、谷胱甘肽还原酶(GSSG-R)和谷胱甘肽硫转移酶(GSH-S-Tx)活性，降低谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)活性，从而显著增强肝细胞活力，使胆汁、胆酸、胆色素分泌增多，属于分泌性利胆药，增强肝脏解毒功能。区别于排泄性利胆药，茴三硫不增加肝脏负荷，相反能明显降低肝门脉压，消除肝炎病灶的肝充血等症状，促进肝细胞活化，有利于肝功能迅速恢复。临床上用于治疗胆囊炎、胆石症、急慢性肝炎、肝硬变等，也用于增强胆囊或胆管的造影效果。

茴三硫作为利胆药应用于临床已有50年。近年来，随着对茴三硫药理作用的深入研究及临床观察，发现该药的药理作用非常广泛，除保肝利胆外，尚有抑制脂质过氧化，解毒和免疫调节等作用，目前国内外研究非常活跃。尤其该药的保肝利胆、治疗口干等疗效确切，毒副作用低而被德国、法国、日本和澳大利亚及台湾等发达国家和地区广泛使用。

目前，该药在国内上市的剂型只有片剂和胶囊，且国内外尚无关于茴三硫乳剂研究的相关报道。本领域技术人员熟知，固体制剂需要经历崩解、溶出、吸收的过程，这对于难溶性药物的效力发挥是十分不利的，特别是茴三硫除溶解于氯仿和苯，在其他溶剂中几乎不溶，即属于水极难溶性药物，体内生物利用度更低；市售茴三硫片的使用说明书指出，口服茴三硫后，1小时后血药浓度达峰值。因此，开发出能够快速发挥治疗作用且生物利用度高的茴三硫制剂成为了本领域技术人员面临的一个技术问题。

发明内容：

本发明的目的在于，提供茴三硫静脉注射乳剂及其制备方法，以改善茴三硫难溶于水，吸收差，且生物利用度低的不足。其主要技术方案是：该乳剂的成分为茴三硫、注射用油、乳化剂、助乳化剂、甘油、pH调节剂适量，其余为注射用水。

其组方为：50～1000ml药液中含有：

茴三硫        1g

注射用油      5～50g

乳化剂        适量

助乳化剂      适量

甘油          0.5～55g

pH调节剂      适量

其制备方法为：

1)在配制罐中制备油相：在配制罐中，将注射用油加热至30-90℃，加入乳化剂(或加在水相中)，强烈搅拌至溶解，加入药物，强烈搅拌混匀。

2)在配制罐中制备水相：将水和甘油在30～90℃下搅拌5min，使之完全混溶。

3)在30～80℃时，将油相加入水相(或水相加入油相)，强烈搅拌混匀，形成初乳。

4)调节pH值到4～9。

5)过均质仪，第一步调节匀化压力至520～600kg/cm²，第二步再调节至100～140kg/cm²，(或微射流仪，第一步调节匀化压力至4000-8000psi，第二步再调节至10000-18000psi)将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过滤，封装，灭菌，即得本品。

本发明提供了一种新的注射用茴三硫乳剂，由于选用了合适的乳化剂等组分及合适的制备方法，使该乳剂可制备成含有不同茴三硫含量的乳剂。该乳剂使用方便，无毒副作用，具有良好的器官靶向性，提高了生物利用度，适用于大量制备和工业化生产。

粒度测定：本实验中应用PSS.NICOMP^TM380作为测定粒径的仪器。

附图说明：

图1为本发明亚微乳剂粒径分布图谱。

图2为大鼠静注本发明茴三硫注射乳剂与口服市售茴三硫片后血药浓度-时间曲线。

具体实施方案：

实例一：

成分为有效剂量的茴三硫1g，磷脂0.9g，泊洛沙姆0.3g，月见草油12.5g，甘油2.2g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共100ml。

制造方法：

1)在配制罐中制备油相：在配制罐中，将月见草油加热至90℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至50℃，加入药物，强烈搅拌5min；

2)在配制罐中制备水相：将泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；

3)在30℃时，将油相加入水相，强烈搅拌12min，形成初乳；

4)用适量的氢氧化钠溶液，调节PH值至9；