[发明专利]L－构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药化工技术领域的衍生物及其制备方法，具体涉及一种L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物及其制备方法。

背景技术

在过去的几十年中，核苷类药物在抗病毒和抗肿瘤治疗领域发挥了极其重要的作用。其中嘧啶核苷类药物在抗肿瘤和抗病毒治疗领域都有广泛应用，如齐多夫定，拉米夫定用于抗病毒治疗，阿糖胞苷、氧氟尿苷等用于肿瘤治疗。由于非天然构型的原因，L-核苷衍生物较D-构型异构体更易被高等生物细胞酶系统识别，而病毒或肿瘤细胞不能识别。与对应的D-核苷相比较，L-核苷具有良好的抗病毒或抑制肿瘤活性，较高的稳定性和较低的细胞毒性。近年来L-核苷类药物不断被开发应用，2006年10月美国FDA批准了L-胸腺嘧啶脱氧核糖核苷(L-dT)用于病毒性肝炎的治疗，其他一些L-核苷衍生物的研制也已进入临床试验阶段。L-核苷作为天然D-型核苷的光学对应体，国内没有生产。国外仅有很少量试剂级产品提供，种类有限而且价格极其昂贵。D-型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物已有报道，未见关于L-构型1，4-氧杂环己烷基-核苷衍生物的报道。吡喃糖基核苷衍生物对病毒和肿瘤都显示很好的抑制作用，而1，4-氧，硫(氮、氧)环己烷糖基核苷类似物对一些种类的病毒未表现出抑制作用，但未进行针对其他种类病毒和肿瘤抑制方面的研究。考虑到L-构型核苷化合物经常表现出与其D-型光学对映体的不同的生理活性，L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物具有研究和开发的实际意义和价值。

经对现有技术的文献检索发现，Van Aerschot，Arthur等在《比利时化学会会报》1990，99(10)，769-77发表的“Nucleoside analogs with a 1，4-dioxane，1，4-oxathiane or 1，4-oxazine ring structure as the carbohydrate fragment”(《含1，4-二氧六环基和1，4-氧硫环己烷基糖基的核苷类似物》)，其方法为：以5’羟基保护-D-型核苷为原料经氧化还原、磺酰化和亲核环化等步骤制备了二氧六环糖基的D-型尿嘧啶核和胞嘧啶核苷衍生物，及1，4-氧硫环己烷糖基的D-型腺嘌呤和鸟嘌呤核苷衍生物。该文献未涉及相应的六元环糖基L-构型核苷衍生物的研究。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物及其制备方法，以得到新的L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物，操作简便，收率稳定。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及的L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物，其结构式为：

其中B为胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶，或带有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶等任一种嘧啶碱基。

X＝O，S，N中任意一种元素。

所述的衍生物为β-L构型，即两个手性中心的构型均为S型。

本发明涉及的上述L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物的制备方法，具体为：借鉴以核糖为原料制备核苷比较成熟的方法，采用国内商品化的L-核糖为起始原料制备了所需的各种嘧啶碱基L-构型核苷，进一步制备了目标化合物。经过羟基保护和活化、与硅烷化的碱基缩合后脱保护、氧化还原、磺酰化、亲和取代并脱保护得到新的L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物，或以L-构型六元杂环糖基(取代的)尿嘧啶核苷衍生物制备L-构型六元杂环糖基(取代的)胞嘧啶核苷衍生物。

所述的L-构型六元杂环糖基嘧啶核苷衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：

①L-核苷的制备：L-核糖首先制备四乙酰核-L-糖或1’-乙酰-2’，3’，5’-三苯甲酰L-核糖，然后与不同的碱基缩合，在碱性条件下脱除乙酰基或苯甲酰基，制备所需的L-核苷；

②L-核苷的选择性保护：在核苷的5’-羟基保护引入选择性伯羟基保护基；

所述选择性伯羟基保护基，如叔丁基二苯基硅基，三苯甲基和(取代的)三苯甲基，特戊酰基，苯甲酰基和其他酰基保护基等。

③L-核苷的氧化还原：将②所得的5’-羟基保护的L-核苷用高碘酸钠氧化开环，然后用硼氢化钠还原得到相应的2’，3’-开环化合物；

④L-核苷的活化：2’，3’-开环的L-核苷与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或氯化亚砜和咪唑反应，在2’，3’位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯；

⑤亲核试剂进攻④中被活化的核苷2’，3’位，形成1，4-氧，杂环己烷核糖基L-核苷类似物；