[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的二苯乙烯类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于植物药用成分和抗肿瘤化合物领域，特别涉及的是从蒙药苦马豆(Sphaerophysa salsula(Pall.)DC.)提取的具有明显预防和治疗肿瘤作用的有效成分及其制备方法和应用。

背景技术

目前全世界每年有600多万人死于癌症，新发病例800万，这数字还在逐年增加。我国13亿人口中每年有百万新发癌症病人，待治疗病人约200万，死亡约130万。估计到2006年，我国将有170万人死于癌症，癌症已成为第一位死因。

目前，对于癌症的治疗仍以化疗及放疗为首选，两者虽对肿瘤的治疗取得了相当的疗效，但由于缺乏对肿瘤细胞的特异性因而具有较大的毒副作用以及某些肿瘤细胞对化疗和放疗处理的不敏感，因此在很大程度上限制了它们在临床中的应用。近年来，为了开发出能特异性地杀伤癌细胞而对正常细胞无毒负作用的药物，人们对癌症的发病机制从细胞，分子水平上的研究予以高度重视和巨额投资。因此，研究制备抗肿瘤药物成为生物医药领域的热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具用抗肿瘤活性的化合物。

本发明的另一个目的在于提供上述二苯乙烯类化合物的制备方法。

本发明的另一个目的在于提供上述二苯乙烯类化合物在抗肿瘤方面的应用。

本发明提供了一种具用抗肿瘤活性的化合物，即一种二苯乙烯类化合物，

，其中，R、R’分别可以为-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH＝C(CH₃)₂、-OH、-OCH₃、-NH₂、O＝CCH＝CH(CH₃)₂等中的任一种。上述二苯乙烯类化合物在本发明中简称为化合物B。

另一方面，本发明还提供了上述化合物的制备方法。

本发明的二苯乙烯类化合物可以从植物中提取，也可以是通过合成或半合成得到。如：由化合物A和化合物D经魏悌锡反应和脱保护基反应得到化合物B：

魏悌锡试剂是由亲核性的三苯基磷(C₆H₅)₃P与卤代烷进行亲核取代反应制得的磷盐，再用强碱例如苯基锂处理除去α-氢而制得。醛、酮与魏悌锡试剂作用脱去一分子氧化三苯基磷生成烯烃，称为魏悌锡反应。将3，5-取代的苯甲醛和酚羟基被保护的魏悌锡试剂溶于四氢呋喃，在丁基锂存在的条件下，常温下反应16-30小时，得到化合物B；其中魏悌锡试剂的酚羟基保护基为苄基(Bn)。

脱保护基反应：在常温下，将带保护基苄基(Bn)的化合物和N，N-二甲基丙烯酰胺溶于二氯甲烷，反应1.5-3小时，得到化合物B。

其中，化合物D可以由化合物C合成：

保护基反应：将化合物C、苄基溴和碳酸钾溶于丙酮，回流4小时，得到化合物D。

本发明的化合物B可用于制备抗肿瘤药物。所述的肿瘤是脑瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、食道癌或者白血病，等等。

以MTT法进行抗肿瘤作用的筛选，结果显示，本发明的二苯乙烯类化合物处理的肿瘤细胞系如人髓白血病细胞(HL60)、脑胶质瘤细胞(U87)、乳腺癌细胞(MCF-7)、肺癌细胞(H460)、人肝癌细胞(HepG2)、人前列腺细胞(PC3)、人结肠癌细胞(SW480)、人宫颈癌细胞(Hela)随着用药浓度增高与相应不加药对照组相比细胞增殖活性分别下降了，说明化合物呈浓度依赖性抑制肿瘤细胞增殖。而正常人肝细胞(Lo2)及人胚肾细胞(HBK293)上细胞增殖活性未有统计学意义上变化，显示出该化合物对正常细胞很少有毒性。上述细胞株均购自中科院上海细胞生物研究所。

本发明的化合物B可与市售或者常用的载体结合，用于预防或者治疗肿瘤和癌症。所述的药物可以为片剂或者针剂。

利用本发明化合物B，通过各种常规筛选方法，可筛选出与二苯乙烯类化合物发生相互作用的物质，如受体、抑制剂或拮抗剂等。

本发明的化合物B及其抑制剂、拮抗剂等，当在治疗上进行施用(给药)时，可提供不同的效果。通常，可将这些物质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，其中pH通常约为5-8，较佳地pH约为6-8，尽管pH值可随被配制物质的性质以及待治疗的病症而有所变化。配制好的药物组合物可以通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：肌内、腹膜内、皮下、皮内、或局部给药。