[发明专利]缬氨酸保护的咪唑并［1,2－a］嘌呤三环碱基开环核苷类化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及抗病毒药物，具体说，涉及缬氨酸保护的咪唑并[1，2-a]嘌呤三环碱基开环核苷类化合物、中间体化合物、其制备方法和用途。

背景技术

病毒性疾病为当今严重危害和影响人类健康的常见病和多发病。人类致病性病毒达150种以上，分DNA病毒和RNA病毒两大类。据统计，在人类的传染病中，病毒性疾病高达60％—65％。最常见的病毒性疾病包括麻疹、流行性感冒、流行性腮腺炎、水痘、脊髓灰质炎、狂犬病、流行性出血热和疱疹引起的各种疾病，疱疹病毒又分皮肤及粘膜单纯疱疹(HSV-I，HSV-II)、带状疱疹(HZV)、巨细胞病毒(CMV)等。近十几年又发现人体免疫缺陷病毒(HIV)感染的爱滋病(AIDs)和死亡率较高的SARS病毒感染疾病等。因此，防治病毒感染成为当前迫切需要解决的重大课题。

几十年来，进入临床应用的开环核苷类药物仍以阿昔洛韦、更昔洛韦和法昔洛韦为主。这些化合物的碱基大多为嘌呤，尤以鸟嘌呤居多，侧链部分大多为阿昔洛韦和更昔洛韦的开环侧链，即为羟基乙氧基甲基或为1，3-二羟基-2-丙氧基甲基。

阿昔洛韦(Acyclovir，ACV)和更昔洛韦(Ganciclovir，GCV)具有较强的抗病毒活性，但其水溶性较差，口服吸收差，生物利用度低，临床剂量较大，因此仍有寻找新的抗病毒药物的需求。

1995年上市的缬昔洛韦(Valaciclovir，VCV)是将阿昔洛韦的侧链末端羟基用L—缬氨酸保护成酯构成的，是一种应用前药原理的设计思想。在体内VCV能迅速代谢为具有抗病毒活性的ACV及人体必须的氨基酸，从而大大提高ACV的吸收度。VCV在体内的绝对生物利用度可达54.2％，远远高于ACV的4％的生物利用度。同样，地昔洛韦也是ACV的前药，水溶性好，口服易于吸收，并在体内经次黄嘌呤酶的氧化作用，转化为ACV，大大提高了ACV的血药浓度。

类似地运用前药原理，缬更昔洛韦(Valganciclovir)是将更昔洛韦侧链的一个末端羟基用L-缬氨酸保护成酯构成的，它在体内也迅速代谢为GCV而发挥抗病毒活性，其水溶性好，生物利用度也大大高于更昔洛韦。此药也已经在美国上市。

我们在以阿昔洛韦和(或)更昔洛韦等开环核苷类抗病毒药物为先导化合物进行结构修饰及抗病毒活性研究中发现，保存阿昔洛韦和(或)更昔洛韦的开环侧链，对其碱基部分进行修饰，把鸟嘌呤碱基改变为咪唑并[1，2-a]嘌呤碱基，合成三环核苷类似物(即3，9-二氢-6-芳基-3-(ACV或GCV侧链)-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤衍生物)，体外筛选结果显示，部分化合物有与阿昔洛韦类似的抗HSV-I活性。

该三环核苷类似物是以ACV起始原料进行合成的，合成路线如下：

将ACV在NaH条件下，与不同的α-溴代苯乙酮反应，形成咪唑并[1，2-a]嘌呤三环化合物。

发明内容

为了提高上述直线型三环化合物的水溶性，提高其生物利用度，我们在咪唑并[1，2-a]嘌呤类三环化合物的开环侧链的末端羟基上引入L-缬氨酸，设计合成了具有L-缬氨酸酯开环侧链的咪唑并[1，2-a]嘌呤三环化合物。

因此，本发明的一个目的是提供如下通式(I)的化合物：

其中，R1为取代或未取代的芳基或环烷基，所述的芳基或环烷基的环上含有或不含有N、S、O杂原子，所述取代基为烷基、烷氧基或卤素；R为H或取代或未取代的苯基。

其中当R为H时，(I)为目标产物，当R为取代或未取代的苯基时，(I)为中间体化合物。

优选地，R1为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的噻吩基、呋喃基或吡咯基，所述取代基为C1～C6烷基、C1～C4烷氧基或卤素。

优选地，R为H或COOCH₂Ph。

本发明的优选中间体为：

2-[(3，9-二氢-6-对溴苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯；

2-[(3，9-二氢-6-间氯苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯；

2-[(3，9-二氢-6-对甲基苯基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯；

2-[(3，9-二氢-6-噻吩基-9-酮-5H-咪唑并[1，2-a]嘌呤)-3-甲氧基]-CBZ-L-缬氨酸乙酯。

其中CBZ为COOCH₂Ph。

本发明的优选目标化合物为：