[发明专利]一种化合物帕尼培南的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成方法，具体的涉及一种化合物帕尼培南的合成方法。

背景技术

帕尼培南是一种碳青霉烯类抗生素，其化学名称为：(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-[[(3S)-1-(1-亚胺乙基)-3-吡咯烷基]-硫代]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸。帕尼培南具有一般碳氢霉烯类抗生素的药理活性，抗菌谱广，抗菌活性与亚胺培南相似。对金葡球菌与金黄色葡萄球菌的活性优于亚胺培南，对大肠杆菌、肺炎球菌、流感杆菌、阴沟肠杆菌、吲哚阳性与阴性变形杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、类杆菌的活性与亚胺培南相同或稍强，是唯一一个儿童适用的碳青霉烯类抗生素。

目前，帕尼培南的制备方法主要有两种：一种是先脱保护基，再在吡咯环上接官能团，如文献和专利(J.Antibiot，36，1034-1039，1983、JP5913757、EP0161546)报道的方法。另一种是最后去除保护基，如专利(JP5913757、EP0161546)披露的方法。两种方法均需用到树脂脱盐纯化，大量的洗脱液需浓缩后冷冻干燥。碳青霉烯类化合物的溶液极不稳定，浓缩过程中易部分降解，操作繁琐，收率不高，不易放大生产。

发明内容

本发明的目的是公开一种新的合成化合物帕尼培南的方法，以克服现有技术存在的缺点，满足工业化生产的需要。

本发明的方法包括如下步骤：

(1)有机溶剂中，在有机碱的存在下，将如式I所示的化合物与如式II所示的氯磷酸酯反应；

(2)加入如式III所示的化合物，经反应制得如式IV所示的化合物；

(3)在有机溶剂或有机溶剂和水的混合液中，以含钯的化合物为催化剂，在保护基受体的存在下，将如式IV所示的化合物进行脱保护反应，即可；

其中，R为烯丙基或有取代的烯丙基，R′为甲基、乙基或苯基。

步骤(1)中，所述的有机溶剂较佳的选自惰性溶剂中的一种或多种，如丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈；反应的温度较佳的为-10℃～40℃；反应的时间较佳的为0.5～24小时；所述的有机碱较佳的为二异丙基乙基胺、三乙胺或二异丙胺；有机碱和氯磷酸酯的用量分别都可为如式I所示的化合物摩尔量的1至2倍；有机碱在步骤(1)中加入量不足1倍时，还可在步骤(2)中补加。

步骤(2)中，反应的温度较佳的为-10℃～40℃；反应的时间较佳的为0.5～24小时；如式III所示的化合物的用量可为如式I所示的化合物摩尔量的1至2倍。

步骤(3)中，所述的含钯的化合物可选自含钯的有机物或无机物，较佳的如醋酸钯、硝酸钯、氯化钯、双三苯基磷氯化钯或四三苯基磷钯；含钯的化合物的用量较佳的为如式IV所示的化合物的质量的0.5～50％；所述的保护基受体较佳的为吗啉、二甲基环己二酮、N，N-二甲基巴比土酸、三丁基氢化锡、2-乙基己酸或己酸；保护基受体的用量较佳的为如式IV所示的化合物的摩尔量的0.75～3倍；所述的有机溶剂较佳的选自叔丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醇和甲醇中的一种或多种；反应的温度较佳的为-10℃～40℃；反应的时间较佳的为0.5～24小时。

本发明中，如式I所示的化合物的制备方法可参见专利US4382949，如式III所示的化合物的制备方法可参见专利JP6084258。本发明其他所用试剂及原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：与现有技术相比，本发明的方法操作简单，不需树脂纯化和特殊设备，所得到产品纯度高，更适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1

氮气保护，在1L反应瓶中，将式I化合物(R为烯丙基，20g，79.05mmol)溶于乙腈775ml，-10℃下，滴加二异丙基乙基胺15.1ml，5min滴毕，再滴加氯磷酸二苯酯17.6ml，15min滴毕，30min后再加入二异丙基乙基胺15.1ml，式III化合物(R为烯丙基，19.4g，85.3mmol)，6小时后，倾入800ml乙酸乙酯，800ml食盐水，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残液加40ml乙酸乙酯，抽滤，得20.1g类白色固体式IV化合物(R为烯丙基)，收率55％。