[发明专利]4－(1－羟基－1－甲基乙基)－2－丙基咪唑－5－羧酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备，尤其涉及4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式I)的制备方法。

背景技术

4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式I)是合成奥美沙坦酯的关键中间体，其合成方法在J.Med.Chem.1996，39，323-338中已有报道。在溴化甲基镁的乙醚溶液中，滴加2-丙基咪唑-4，5-二羧酸乙酯(式II化合物)的二氯甲烷溶液，再用饱和氯化铵溶液酸化制得式I化合物。

       式I            式II

2006年11月16日Hedvati Lilach在专利US2006258727中报道了奥美沙坦酯的两个主要杂质为奥美沙坦酯的羟基甲基化产物(杂质1)、奥美沙坦酯羟基消除产物(杂质2)。

Hedvat iLilach在文中指出奥美沙坦酯中杂质1和杂质2产生的原因为：式II化合物与溴化甲基镁反应时除生成主产物式I化合物外，还产生羟基甲基化产物(杂质3)和羟基消除产物(杂质4)。

含有杂质3和杂质4的式I化合物经后续反应制得奥美沙坦酯，所述的杂质3、杂质4伴随式I化合物经后续反应转化为杂质1、杂质2。

J.Med.Chem.1996，39，323-338报道的制备式I化合物的方法的缺陷是①产物杂质多；②需要使用乙醚/二氯甲烷混合溶剂，而混合溶剂不能回收使用，废液量大，对环境不利；③乙醚沸点低(34.6℃)易挥发，易燃易爆，在生产上安全性差。

使用碘化甲基镁在单一溶剂乙醚中制备式I化合物，结果碘化甲基镁与式II化合物反应生成的中间物在乙醚中溶解度少，成油状物析出。即使在格氏试剂大大过量的情况下，部分原料(式II化合物)被包裹在此油状物中因不能与格氏试剂接触而反应不完全。此时须加入二氯甲烷使油状物完全溶解，反应才能继续进行。所以也必须使用乙醚/二氯甲烷混合溶剂。若用四氢呋喃代替乙醚，但碘化甲基镁在四氢呋喃中溶解度少，成固体析出，与式II化合物不反应。

因此，本领域迫切需要提供一种新的制备式I化合物的方法，它应具有使用单一溶剂、产生的杂质少等优点。

发明内容

本发明旨在提供一种新的制备式I化合物的方法。

本发明提供了一种式I化合物的制备方法，

式I

它包括步骤：将式II化合物和氯化甲基镁在溶剂中混合后酸化，得到式I化合物，

在另一优选例中，所述溶剂能溶解所用试剂，所述的试剂包括反应物。

在另一优选例中，所述溶剂包括醚类溶剂。

在另一优选例中，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、或甲基叔丁基醚。

在另一优选例中，氯化甲基镁的摩尔用量为式II化合物的2至10倍。

在另一优选例中，氯化甲基镁的摩尔用量为式II化合物的3至7倍。

在另一优选例中，所述混合温度为-20℃至溶剂回流温度。

在另一优选例中，所述混合温度为室温至溶剂回流温度。

在另一优选例中，所述混合时间以反应完全为准。

在另一优选例中，所述酸化在酸性溶液中进行，所述的酸性溶液包括无机酸、有机酸或酸性盐溶液。

据此，本发明提供了一种新的制备式I化合物的方法，它使用单一溶剂、产生的杂质少。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现氯化甲基镁能克服溴化甲基镁、碘化甲基镁需要使用乙醚/二氯甲烷等混合溶剂的弊端。氯化甲基镁(CH₃MgCl)、氯化甲基镁与式II化合物反应生成的中间物在单一溶剂，如高沸点的醚类溶剂中溶解度大，原料能够充分反应；而且反应所产生的杂质少，产物质量好。

本发明提供的制备式I化合物的方法，是将式II化合物在单一溶剂中与氯化甲基镁反应，然后用酸性溶液酸化，制得式I化合物。

本发明所使用的氯化甲基镁可以是市售产品，也可以用本领域熟知的方法制得。一种优选的方法是镁粉在醚类溶剂中通入氯甲烷气体至消失，从而得到氯化甲基镁。

式II化合物和氯化甲基镁的反应溶剂只要对反应或所用试剂没有副反应即可，所用溶剂能够溶解或在一定程度上溶解所用的试剂。适宜的溶剂有醚类溶剂，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、或甲基叔丁基醚。