[发明专利]Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类双芳基脲类化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Raf激酶抑制剂的用途。

背景技术

肿瘤Ras/Raf/MAPK/ERK信号转导通路中Raf激酶抑制剂，已被确认为治疗癌症等过度增殖性疾病的一个倍受关注的新靶点，近来研究的重点集中在寻找强效的Raf激酶抑制剂。临床数据显示信号转导通路中抑制剂类药物与传统化疗药物相比，毒性较低，有专家预计此类药物在未来二十年后将成为癌症治疗的标准治疗药物而广泛应用于临床。

目前Onyx Pharmaceuticals(Emeryville，CA，USA)与Bayer(Leverkusen，Germany)公司合作研发的Raf-1抑制剂Sorafenib(BAY 43-9006)已被批准上市。Sorafenib是一种双芳基脲类化合物，能强效抑制Raf-1激酶从而阻断Ras/Raf/MAPK/ERK信号转导通路，临床数据显示Sorafenib对肾癌、前列腺癌，直肠癌，小细胞和非小细胞肺癌等肿瘤疾病都具有较好的治疗作用。此外包括Sorafenib在内的双芳基脲类化合物常常具有肿瘤信号转导通路中其他激酶的抑制活性，这些激酶包括血管内皮生长因子受体2/3(VEGFR-2、VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β)、KIT、FLT-3、RET。使得此类药物不仅可以抑制肿瘤细胞增生，还可以阻止肿瘤新生血管的生成。这进一步增强了这类化合物抑制肿瘤的临床效果和研究价值。

发明内容

本发明研究了包括Sorafenib在内的大量双芳及脲内化合物，利用同源模建Raf-1激酶蛋白、Docking、COMFA/COMSIA，构建药效团模型等计算机辅助药物设计手段初步搭建了双芳基脲类化合物的构效关系模型和药物虚拟筛选模型，在此基础上设计了一系列全新结构的化合物。计算机计算结果表明所设计的化合物与先导化合物有相似的作用机理，可能保留Sorafenib对靶的作用。活性水平近似或超过Sorafenib。通过这些工作，期望得到选择性强，药效好，毒副作用小的先导化合物。

本发明的化合物通式如下：

其中R¹、R²、R³或R⁴各自独立地表示氢、羟基、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘或腈基；

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²各自独立地表示氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R¹³或R¹⁴表示氢或羟基；

R¹⁵表示或其中R¹⁶的定义同R¹，A表示甲氧基、乙氧基或C₁～C₆烷基取代的氨基；

X表示NH、O或S。

优选的化合物是R⁵、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴表示氢。

还优选的是：R³和R⁴其中一个代表氢，另一个代表氢、羟基、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘或腈基；R¹和R²其中一个代表氢，另一个代表氢、羟基、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘或腈基。

还优选的化合物是A表示氨基、甲氨基或环己氨基。

根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸。

上述通式的化合物及其药学上可接受的盐可以是：

4-(4-(4-(2-苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；

4-(4-(4-(2-苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；

4-(4-(4-(2-苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；