[发明专利]一种抗流感病毒前体药及其应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种抗流感病毒前体药及其应用，特别涉及一种6-氟-3-羟基-吡嗪-2-甲酰胺抗流感病毒前体药及其应用。

(二)背景技术

世界专利WO 2000010569 A1和WO 2001060834 A1公开了一系列吡嗪—2—甲酰胺类化合物；近期研究显示此类化合物中的代表化合物10(6氟-3-羟基-吡嗪-2-甲酰胺)具有很强的抗病毒作用(Antimicrobia/Agents and Chemotherapy，2007，Vol.51，No.3,845-851)，特别是具有优越的抗禽流感病毒作用。但是该类化合物的生物利用度不高，体内作用时间差，水溶性也有待提高。

(三)发明内容

本发明为了克服上述技术上的不足，提供一种生物利用度高，体内作用时间长，水溶性高的抗流感病毒前体药。

本发明的另一目的在于提供上述前体在抗病毒，抗流感或禽流感上的应用。

本发明是通过以下措施来实现的：

本发明公开了一种抗流感病毒前体药，是有关1，3—吡嗪并恶嗪一2，4二酮的衍生物，其化学结构式为[I]：

其中R₁和R₂可相同或不同，分别代表下述基团中的一种：氢，卤素(如F，Cl，I等)，烷氧基(如甲氧基)，烷基或卤代烷基(如三氟甲基)，酰基，羧基，醛基，酯基，酰胺基，羟基，甲氧基，硝基，氨基或取代胺基，亚硝基，氰基，硫氰基，烯丙基，炔基。优选为R₁代表氟取代基，R₂代表氢。

Z代表NR₃，R₃代表下述基团中的一种：氢，羟基，硝基，亚硝基，氨基，卤素，芳基，芳香酰基(如苯甲酰基，取代苯甲酰基)，芳香酰胺基，烷基酰基(如甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基)，烷基(如甲基，乙基等)。优选为下述基团中的一种：氢，羟基，溴，氯，甲酰基，对三氟甲基苯甲酰基，对三氟甲基苯甲酰胺基和三氟甲酰基。

X代表下述基团中的一种：羰基(CO)，硫代羰基(CS)，磺酰基(SO₂)，亚磺酰基(SO)和磷酰基〔PO(OH)〕，磷酰酯基[PO(OR)]。

Y代表下述基团中的一种：羰基(CO)，亚胺基(C＝N)，硫代羰基(CS)。

上述本发明的前体药，为进一步提高稳定性和溶解度，可以制成结构式[I]的可药用盐。所述的R₃为Li、Na、K、Ca的金属离子或氨基丁三醇，最优选为钠盐。所述的X为磷酸的钠盐[—PO(ONa)—]或胺盐(如N，N—二环己基胺盐)。

上述本发明的前体药，可以制成以下制剂的一种：固体制剂，注射剂，外用制剂，喷剂，液体制剂，复方制剂，药学上可接受的载体的复合物或结合物。

上述本发明的前体药，用于制备抗病毒、抗流感、禽流感、抗微生物或抗肿瘤的药物。

本发明化合物[I]和它们的盐的制备方法可用以下化合物的制备反应式来说明。

1)化合物1的合成：

方法1-A：

反应物10和氯甲酸乙酯在乙睛中反应，用吡啶为碱，合成化合物1。

方法1-B：

反应物2和氯磺酰异氰酸酯在乙睛中反应，以三乙胺为碱，合成化合物1。

方法1-C：

反应物3和溴化氰在N，N—二甲基甲酰胺中反应，得化合物1。化合物1和等摩尔的乙醇钠反应，得化合物1的钠盐4。通过以上方法还可以合成其它类似物，比如以下化合物：

2)化合物8、9、11、12的合成：

反应物4和氯化溴在二氯甲烷中反应，得化合物8；和甲酸乙酯反应得化合物9；和亚硝酸异戊酯反应，硼氢化钠还原，再和对三氟甲基苯甲酰氯反应得11；和三氟乙酸酐反应得12。

3)化合物13的合成：

4)化合物15的合成：

5)化合物17的合成：

6)化合物25的合成：

7)化合物27的合成：

8)化合物29的合成：

9)化合物34的合成：

10)化合物36的合成：

11)化合物38的合成：

12)体内代谢途径：