[发明专利]GADD45β蛋白及其相关细胞因子在类风湿关节炎中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及GADD45β蛋白及其相关细胞因子在类风湿关节炎中的应用，尤其是涉及GADD45β蛋白及其相关细胞因子在生物检测和诊断方法的用途，具体地说，本发明涉及一种在类风湿关节炎的发病过程中起重要作用的蛋白-GADD45β蛋白及其相关的细胞因子、下游的激酶和抑制剂在诊断或治疗类风湿关节炎上的用途。本发明还提供了相应的诊断试剂盒。

背景技术

虽然类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)病因和发病机制尚不明确，如：II型胶原和热休克蛋白是类风关发病的自身抗原，虽然这些自身抗原在疾病病理过程中的作用并不十分清楚。但已公认T细胞介导的炎症在类风关滑膜病变过程中起了很重要的作用，特别是Th1细胞，和炎症有关的炎症细胞因子和趋化因子介导了RA组织的损伤。已报导TNF-α拮抗剂和其受体治疗RA有效。但类风关滑膜炎症T细胞的启动和持续存在的分子机制尚不清楚。

GADD45β属于GADD45(growth arrest and DNA damage-inducible生长阻断和诱导DNA损伤因子)家族，有三个成员GADD45α、GADD45β和GADD45γ，在进化上十分保守，产物也十分相似，但在体内功能各不相同。GADD45蛋白在转录水平受到调节，在一些重要的生理过程中发挥作用，包括G2/M期细胞周期检查点及DNA修复。现在的研究表明GADD45家族蛋白具有抗增殖活性，能直接与细胞周期蛋白如PCNA，cdc2，cyclinB和p21相互作用来诱导细胞凋亡。尽管过程与GADD45α类似，GADD45β显示了不同的生理活性。而GADD45β还有调节T细胞活化和分化的功能。有报导表明GADD45β通过丝裂原活化蛋白激酶家族(mitogen-activated proteinkinases，MAPKs)介导Th1细胞的分化。MAPKs是将胞外信号传导到细胞核内的重要蛋白：细胞外各种应激条件，如高渗透压、热休克、紫外线以及细胞因子、病原微生物成分-脂多糖(LPS)等都能通过该途径来调节细胞功能、诱导分化及凋亡等生物效应，是细胞执行功能的重要机制。

已知GADD45β蛋白作为早期T淋巴细胞启动剂，并与一系列与炎症过程有关的前炎症细胞因子的产生有关。GADD45β蛋白是一种具有多种功能的细胞内蛋白。GADD45β蛋白属于调节T细胞生长、活化与分化的蛋白质，因为GADD45β蛋白具有促进Th1细胞分泌IFN-γ的作用。GADD45β蛋白可以通过活化胞内许多重要的激酶来介导细胞的功能，其中最主要的包括MAPK途径的ERK，和P-38。GADD45β蛋白可以与这些激酶相互作用并导致后者发生磷酸化，而促进T细胞向Th1型分化并分泌多种细胞因子，如IFN-γ等发挥其作用。

同时，GADD45β蛋白还是抗细胞凋亡的主要分子。GADD45β蛋白的表达上调可以通过抑制JNK的活化而抑制细胞的凋亡，这点已经在一些肿瘤发生和进展的研究中得到证实。

GADD45β蛋白与T细胞的活化，向Th1方向的分化及发挥其功能等方面的研究刚刚开始展开。关于GADD45β蛋白和类风关的关系至今表达尚未见报道。尤其，在本发明之前，类风关滑膜浸润T细胞和外周血中T细胞中GADD45β蛋白过表达和其在类风关中的功能关系尚未阐明。

由于类风湿关节炎的发病机理，尤其是类风关致病性CD4+T细胞的启动和持续性存在的分子机制尚不清楚，因此极大地阻碍了类风湿关节炎的诊断和治疗。因此，本领域长期以来一直迫切希望找到与RA的发病有关的物质，以便开发出具有辅助诊断类风湿关节炎及其它自身免疫疾病如红斑狼疮、多发性硬化症等的有效试剂盒或检测手段。

发明内容

本发明的目的就是提供一种GADD45β蛋白及其相关细胞因子在类风湿关节炎中的应用。

本发明目的是提供一种有效的辅助检测或辅助检测类风湿关节炎的方法和试剂盒。

本发明提供了一种GADD45β蛋白及其相关细胞因子和细胞凋亡的用途，用于制备检测或辅助检测类风湿关节炎的试剂，其中，所述的试剂包括GADD45β蛋白核酸和细胞因子、GADD45β蛋白下游激酶中的一种或其组合，所述相关细胞因子包括IFNr，TNFa，IL-12，18。