[发明专利]β-内酰胺类抗生素的透皮给药系统

说明书

技术领域

本发明涉及β-内酰胺类抗生素及其相关化合物的带有正电荷，且水溶性的前药的制备及 其在治疗人或动物的任何β-内酰胺类抗生素及其相关化合物可治疗状态上的医药应用。尤其 是，本发明可以使β-内酰胺类抗生素及其相关化合物更快地穿透细菌的细胞壁和人体皮肤。

背景技术

β-内酰胺是一种四元环酰胺，该环状化合物的化学名是氮杂环丁酮(Azetidinone)。自从 1896年法国医学学生Ernest Duchesne最早发现青霉素，和1929年Alexander Fleming重新发 现青霉素，以及20世纪30年代后期及40年代初期Florey，Chain，Abraham和Heatley研究 出了纯化青霉素的方法，十万种以上的β-内酰胺类抗生素已经通过半合成或全合成的方法被 制备出来(L.A.Mitscher，et al.，Antibiotic and Antimicrobial Drugs，in D.F.Smith，Ed.，Handbook of Stereoisomers：Therapeutic Drugs，Boca Raton，FL，CRC Press，1989；R.B.Morin and M. Gorman Eds.，Chemistry and Biology of Beta-lactam Antibiotics，Volumes 1-3，New York， Academic Press，1982；and A.L.Demain and N.A.Solomon，Eds.，Antibiotics Containing the Beta-lactam Structure，Vols，1 and 2，Handbook of experimental Phgarmacology，vol.67，New York，Springer，1983).

在二次世界大战期间青霉素开始被广泛应用，它成了一个医药奇迹，迅速消灭了最大的 战时杀手——感染的伤口。青霉素能杀死许多种类的致病细菌。但是，从1943年制药公司开 始大量生产青霉素后仅仅四年时间，能抵抗青霉素的微生物就开始出现。抗生素的耐药性迅 速传播。根据美国国家疾病控制和预防中心调查的数据，在1979-1987年期间，感染大量病 人的肺炎球菌(pneumococcus)仅有0.02％对青霉素有耐药性。仅在7年后，根据Robert F. Breiman，M.D.和他的国家疾病控制和预防中心的同事在1994年6月15日发表在美国医药学 会杂志上的一个报告，肺炎球菌已有6.6％具有了耐药性(Richi Lewis，美国食品药品管理局主 页)。抗生素的耐药性正在推高医疗费用、增加疾病的严重性及某些感染性疾病的死亡率。根 据美国国家疾病控制和预防中心的统计，在美国每年有近200万病人在医院被感染，其中每 年约9万个病人因为感染而死亡。而在1992年，仅仅13,300个病人因感染而死亡。导致在 医院获得性(hosptial acquired)感染的细菌有70％以上至少对一种常用抗生素具有耐药性。 细菌耐药性的不断蔓延是由于细菌的进化，但是抗生素的滥用也加快了细菌的耐药性产生。 因此开发新的抗生素非常紧迫和具有挑战性。