[发明专利]用于药物递送的胶束

说明书

技术领域

本发明涉及制备用于药物递送的胶束的聚合物，还涉及由该聚合物制得的胶 束。

背景技术

许多抗癌药被所有类型的细胞非特异性地吸收，导致严重的副作用。因此， 用于抗癌药的理想递送载体应该能将药物特异性地运输到癌细胞并在细胞内释放 药物分子至其药理活性部位。最近出现的聚合物胶束为有希望的胶体载体，将水 溶性差的药物或两亲药物以及基因靶向肿瘤组织。使用这些胶束，由于它们高渗 透的血管生成的血管，靶向固体癌症的药物可以顺利达到提高的渗透性和保留作 用。使用对周围温度或pH敏感的聚合物也可以得到靶向药物。而且，将生物信号 连接至纳米粒子的表面可以实现活性药物的靶向，该生物信号包括抗体、激素、 肽和如叶酸的小分子化合物，这些生物信号能被癌症细胞识别。与抗体、激素和 肽相比，叶酸更便宜，更容易与纳米粒子结合，且在运输、贮藏和使用期间更稳 定。与列出的其它不同，叶酸酯(folate)是非免疫原性的，因为叶酸酯自然存在 于身体内。更重要地，叶酸酯受体时常表达于多种人癌症细胞类型的表面，且叶 酸酯-药物结合物或叶酸酯-结合的纳米载体的细胞吸收是基于叶酸酯受体调节的 内吞作用。可以展望相似的策略，将含有胶束的药物在体内靶向其它疾病细胞。

人们已经全面研究了聚合的核-壳纳米粒子(core-shell nanoparticle)，其壳由 温度敏感的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)或其共聚物构成。例如，已经报道 了由PNIPAAm-b-聚(甲基丙烯酸丁酯)和PNIPAAm-b-聚(D，L-丙交酯)嵌段共聚物 制得的阿霉素(DOX)-合并的胶束。低于LCST(较低临界溶液温度)形成核-壳纳 米粒子且药物释放慢。然而，当温度高于LCST时，胶束结构变形，包括DOX的 释放。另外，使用通过LCST的温度循环调节DOX的释放。预期使用温度感应核 -壳纳米粒子，通过局部加热和冷却达到暂时药物递送。然而，这种系统遇到不易 接近深层组织或肿瘤的不利影响。将药物靶向肿瘤组织的可选择方法是使用pH敏 感载体。患者中大部分固体肿瘤的细胞外pH为5.7至7.8。肿瘤组织液的pH很少 降低至低于pH 6.5，开发pH变化窄窗的系统具有挑战性。最近，据报道由聚(L- 组氨酸)-b-聚(乙二醇)(PEG)制得的核-壳纳米粒子对pH敏感。在pH7.4至6.8时， 这些纳米粒子分解，因此释放附着的药物，DOX。然而，在pH 7.4基于聚(L-组氨 酸)-b-PEG的胶束(核-壳纳米粒子)不稳定，必需与聚(L-丙交酯)-b-PEG胶束混合从 而提高它们的稳定性。并且，响应外部pH变化的相变不如温度变化诱导的变化剧 烈。

US专利申请号10/865,681报道pH触发的热感应的核-壳纳米粒子自组装自两 亲三元共聚物聚(N-异丙基丙烯酰胺-共-N，N-二甲基丙烯酰胺-共-10-十一碳烯酸) [P(NIPAAm-共-DMAAm-共-UA)]。这些胶束改变相(从水溶性，良好分散于水溶 液到水不溶性，从水溶液中沉淀)快速响应外部pH变化。这些纳米粒子显示pH 依赖较低临界溶液温度(LCST)。在正常生理环境(pH 7.4)中，纳米粒子的LCST 较好是高于正常体温(37℃)，因此纳米粒子被良好的分散。然而在酸性环境(即肿 瘤组织、内含体或溶酶体)，LCST低于37℃，导致核-壳纳米粒子的变形和沉淀， 且导致附着的药物分子的最终释放。本申请公开pH触发的温度敏感胶束，该胶束 由NIPAAm(温度敏感)，DMAAm(亲水性-调节聚合物的LCST)和UA(疏水和pH 敏感化合物)无规共聚物制得。这些胶束具有pH依赖的LCST，其在模拟生理条件 下(PBS，pH7.4)高于正常体温，但在pH6.6或以下低于正常体温。因此，胶束在生 理环境中是稳定的，但在pH6.6或以下就变形和沉淀，释放附着的药物分子。这 些胶束可以提供用于将抗癌药递送至肿瘤组织(微酸性)或用于细胞内药物递送 的良好载体(从内含体-低pH环境脱离，并由此进入胞质溶胶)。然而，本申请 所述的聚合物是无规的两亲共聚物，由其形成的胶束具有弹性核和宽粒度分布。