[发明专利]包含他达拉非和至少一种载体的固体组合物

说明书

相关申请

本申请要求2006年7月7日提交的美国临时申请No.60/819,215的 优先权利益，其内容本文引用作为参考。

发明领域

本申请涉及提供快速溶解磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非(tadalafil)， 适合制备用于口服给药的药物制剂的口服药物组合物。尤其，所述药物 组合物包含显示高溶解度和溶解速度的他达拉非的固体复合物。本发明 还涉及制备这些药物制剂的方法和所述药物制剂治疗与PDE5抑制剂有 关的疾病的应用。

发明背景

据报道，包括心肌收缩、血流量的调节、神经传输、腺分泌、细胞 分化和基因表达在内的许多生物学过程受环核苷酸生物学第二信使 cAMP和cGMP的稳态水平的影响。这些分子的细胞内受体显然包括环 核苷酸依赖的蛋白激酶(PGK)、环核苷酸-门控通道和第I类磷酸二酯酶 (PDEs)。PDEs是蛋白质的一个大家族，其被认为是由Sutherland及合作 者报道的(Rall & Sutherland 1958，Butcher & Sutherland 1962)。环核苷酸 磷酸二酯酶家族似乎催化3′，5′-环核苷酸水解为相应的5′单磷酸盐。

他达拉非，其为中的活性组分，已被用来治疗勃起功能障 碍。的处方描述了这种薄膜包衣、杏仁形状用于口服给药的片剂 的产品，该产品含有他达拉非和以下非活性组分：交联羧甲基纤维素钠、 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、一水乳糖、硬脂酸镁、微 晶纤维素、月桂基硫酸钠、滑石粉、二氧化钛和三乙酸甘油酯。参见 http://pi.lilly.com/us/cialis-pi.pdf.

他达拉非具有化学名称(6R-反式)-6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4- 二酮。他达拉非的已知结构如下所示。(CAS#171596-29-5)：

他达拉非被认为是基本上不溶于水且仅微溶于某些有机溶剂例如 甲醇、乙醇和丙酮的固体。美国专利No.6,841,167报道他达拉非在25 ℃具有约2μg/ml水的水溶解度。

具有低水溶性的化合物具有低溶解速度和低生物利用度。参见例如 Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Delivery Methods(6th ed.， 1995)，p.105，108。

已经应用了不同的技术来克服他达拉非明显不良的水溶解性。公开 的国际专利申请WO 01/08686似乎公开了与稀释剂、滑润剂、亲水性结 合剂和崩解剂混合的以″游离药物″型含有他达拉非的药物制剂。

应用来改善溶解性的另一技术包括使用他达拉非的″共沉淀物″制备 制剂，其中他达拉非和载体在非水性水易混合溶剂和(任选)水中的″紧密 结合物″，是使用其中载体是基本上不溶解的水性″共沉淀介质″从″紧密 结合物″中共同沉淀出来的。参见美国专利No.5,985,326，其中一些清楚 的信息还是不存在的。该′326专利轻视有关所谓的基于溶剂的方法。

含有悬浮在可药用溶剂中的他达拉非的软凝胶胶囊显然也已被开 发了出来，试图制备具有原以为改善的生物利用度的制剂。

关于产品的美国专利No.6,821,975列在FDA′s″Orange Book″中，并且在其前言中赋予销售的公司。该专利似乎涉及″ 包含其中至少90％的微粒具有小于约40微米的粒度″的他达拉非的″游 离型药物微粒形式″。当然，优选至少90％的微粒具有小于10微米的粒 度。

然而，人们相信，即使使用这样的技术，在给药制剂后也只有一部 分存在的他达拉非到达血液。

在本领域里对具有改善的溶解速度和改善的生物利用度的他达拉 非的药物制剂具有持续性的需要。本发明提供他达拉非的药物制剂或组 合物，所述药物制剂或组合物与和非常精细的粒度的游离型药物 他达拉非比较，具有显著改善的溶解度和溶解速度。

发明概述