[发明专利]使用自组装两性聚合物增溶和靶向递送药物

说明书

技术领域

本发明涉及两性聚合物的领域，特别是生物相容的形成胶束的梳型聚合物。本发明还涉及药物增溶和靶向给药的领域。 

背景技术

近年来，由于包含疏水链段和亲水链段的两性嵌段共聚物具有随周边溶剂的改变而自组装成多种纳米结构的能力，人们已对其进行了深入研究。参见Cameron等，Can.J.Chem./Rev.Can.Chim.77：1311-1326(1999)。在水溶液中，两性聚合物的疏水段倾向于进行自组装以避免与水接触并使系统的自由界面能最小化。同时，亲水链段在水环境中形成水合的“晕状结构(corona)”，因此聚集体维持热力学稳定的结构。结果得到具有疏水核心和亲水外晕的聚合物聚集体颗粒的稳定乳胶状胶体悬浮液。 

梳型两性共聚物与嵌段共聚物的不同之处在于其骨架主要为疏水的或亲水的，而相反极性的聚合物链悬挂在骨架上而不是并入骨架中。已经由疏水性骨架和亲水性分枝(Mayes等，美国专利第6,399,700号)，以及由亲水性骨架和疏水性分枝(Watterson等，美国专利第6,521,736号)制备梳型共聚物。前者用于向细胞表面受体提供多价配基呈递，而后者用于增溶药物并将其传递至细胞。 

已经将两性聚合物聚集体作为增溶不溶性药物的载体、靶向给药载体以及基因传递系统进行研究。由于链缠结和/或内部疏水区的结晶化，它们具有比传统的低分子量胶束更稳定的结构。载体的聚合物性质使聚集体相对少地受到降解的影响，而当普通脂质体被稀释到其临界胶束浓度以下时会产生降解。它们相对于传统脂质体给药组合物的优势还在于不存在双层膜，从而使其更易与细胞膜融合并将其有效载荷直接传递到细胞。 

由于聚乙二醇(PEG)卓越的生物相容性以及PEG包被的“隐形 (stealth)”颗粒逃避网状内皮系统的显著能力，包含PEG的胶束、脂质体以及聚合物已被广泛地考虑作为用于给药系统的材料。有很多关于使用聚乙二醇(PEG)作为PEG-脂质(形成脂质体和胶束)的亲水组分的报道；参见，例如Krishnadas等，Pharm.Res.20:297-302(2003)。也已经将自组装成更坚固的“聚合物组装聚集体(polyersomes)”的自组装两性嵌段共聚物作为药物增溶和递送载体进行了研究(Photos等，J.Controlled Release，90:323-334(2003))。还可参见Gref等Int.Symp.Controlled Release Mater.20:131(1993)；Kwon等，Langmuir，9:945(1993)；Kabanov等，J.Controlled Release，22:141(1992)；Allen等，J.Controlled Release，63:275(2000)；Inoue等，J.Controlled Release，51:221(1998)；Yu和Eisenberg，Macromolecules，29:6359(1996)；Discher等，Science，284:113(1999)；Kim等，美国专利第6,322,805号；Seo等，美国专利第6,616,941号和Seo等，欧洲专利第EP0583955号。也有关于聚乙烯亚胺(PET)在此功能上的用途的报道，其集中于对寡核苷酸的传递(Nam等，美国专利第6,569,528号；Wagner等，美国专利公开第20040248842号)。类似地，Luo等在Macromolecules35:3456(2002)中描述了适于传递多聚核苷酸的PEG-结合的聚酰胺胺(“PAMAM”)树枝状分子。 

除了需要增溶、分散和传递药物，还需要特异性地导向靶组织、肿瘤或器官的靶向给药系统。这通常是通过对靶点处细胞壁具有特异亲和力的抗体或其它配体的连接而完成的。然而，除了聚合物链末端之外，PEG缺少官能团，而且大多数末端基团不可避免地被与其它嵌段共聚物组分的连接键占据。因此，向PEG嵌段共聚物连接如抗体或细胞粘附分子的靶向部分通常被限制于非PEG链段，遗憾的是，非PEG链段并不是共聚物中通常暴露在自组装聚集体外晕的部分。 

造成嵌段共聚物自组装成聚合物聚集体的相分离现象可容易地逆转，并且人们已尝试通过交联疏水内核以提高聚集体的稳定性(参见欧洲专利第EP0552802号)。人们也已尝试将药物共价连接到嵌段共聚物的疏水组分(Park和Yoo，美国专利第6,623,729号；欧洲专利第EP0397307号)。