[发明专利]由于与糖皮质激素受体相互作用具有药用效果的化合物

说明书

本发明涉及与糖皮质激素类固醇受体相互作用的化合物以及那些 化合物用于治疗应激相关病症、抑郁症和焦虑症的用途。

在生物体中，糖皮质激素受体(GR)涉及多种功能，大部分是作为 经历威胁和/或有害事件的直接结果。特别地，GR-激动剂可用于调节 免疫反应。GR受体还存在于中枢神经系统中，在该中枢神经系统组织 中，更加难以将它们的作用与特定的生理功能相关。然而，据报导， 其拮抗剂有益于治疗抑郁症。可用于靶向干预糖皮质激素受体的治疗 性干预的该化合物中的大多数具有类固醇骨架，这使得它们比非类固 醇化合物更加难以制备，并且相对于其它公知的核受体例如孕激素受 体、雄激素受体、盐皮质激素受体或雌激素受体经常是对GR受体有更 小的特异性。

优点在于这种化合物更容易制备并且可具有更少的副作用。

因此，本发明可以得到具有式I的结构的化合物：

式I

其中：

X为碳或氮原子；

Ar为苯或杂芳环；

R¹为氢、卤素、CN或(1C-4C)烷基；

R²为氢、卤素或任选地氟化的(1C-3C)烷氧基；

R³和R⁵独立地为氢、任选地卤化的(1C-4C)烷基、任选地卤化的 (1C-4C)烷氧基、任选地卤化的芳基(1C-4C)烷氧基、任选地卤化的 (2C-4C)烯基或羟基甲基；

R⁴为氢、卤素、任选地卤化的(1C-4C)烷氧基或任选地卤化的芳基 (1C-4C)烷氧基；

R⁶为氢、苄基、任选地被一个或多个卤素或(1C-4C)烷基取代，或 R⁶为任选地卤化的(1C-4C)烷基；在更具体的实施方案中，R⁶为氢或任 选地卤化的(1C-4C)烷基；

每个R⁷独立地为氢、卤素、任选地卤化的(1C-4C)烷基或任选地 卤化的(1C-4C)烷氧基；

及其药学上适合的加成盐。

另一个实施方案是上述定义的化合物，但是：

Ar为噻唑、噻吩、异噁唑、呋喃或1H-吡唑；

R¹为氢、卤素、CN或甲基，其中优选的卤素为氟或氯；

R²为氢、卤素或任选地氟化的(1C-2C)烷氧基，其中优选的卤素为 氯；

R³和R⁵独立地为氢、(1C-3C)烷基、苄基氧基、(2C-3C)烯基、羟 基甲基或任选地氟化的甲氧基；

R⁴为氢、F、Cl或甲氧基并且R³、R⁴和R⁵中至少一个为氢；

R⁶为氢或甲基；

每个R⁷独立地为氢、任选地氟化的甲基、任选地氟化的甲氧基、 F、Cl、Br、或氰基；

或其药学上适合的加成盐。

另一个更具体的实施方案为式1定义的化合物，其中：

X为碳或氮原子；Ar为苯或杂芳环；

R¹为卤素、CN或(1C-4C)烷基；

R²为卤素或任选地氟化的(1C-3C)烷氧基；

R³和R⁵独立地为氢、任选地卤化的(1C-4C)烷基、任选地卤化的 (1C-4C)烷氧基、任选地卤化的芳基(1C-4C)烷氧基、任选地卤化的 (2C-4C)烯基或羟基甲基；

R⁴为氢、卤素、任选地卤化的(1C-4C)烷氧基或任选地卤化的芳基 (1C-4C)烷氧基；

R³、R⁴或R⁵中至少一个为氢；

R⁶为氢或甲基；

每个R⁷独立地为卤素、任选地卤化的(1C-4C)烷基或任选地卤化 的(1C-4C)烷氧基；

或其药学上适合的加成盐。

使用的术语具有以下含义：

前缀(1C-3C)或(1C-4C)等具有通常的含义，用于限制所示基团的 含义为1到3个、1到4个等碳原子的那些。