[发明专利]用替加环素治疗胃肠道感染的方法

说明书

本申请要求2005年12月22日提交的美国专利申请60/753，161的优 先权，本文引用作为参考。

在一个实施方案中，本发明涉及用含替加环素的口服制剂治疗胃肠道 感染的方法。

替加环素是甘氨酰环素抗生素，即叔丁基甘氨酰取代的并四苯甲酰胺 游离碱，和半合成四环素——米诺环素的类似物。

替加环素

四环素类诸如盐酸氯四环素(金霉素)和氧四环素(地霉素)是安全的， 且已自1948年被作为广谱抗生素治疗使用。但是，这些抗生素抗药性的出 现限制了它们持续的广泛使用。通过克服四环素抗药性机制，替加环素因 此被开发为潜在地恢复四环素类治疗用途的药物。替加环素亦可提供对抗 出现的多药抗药病原菌的活性。甘氨酰环素，包括替加环素，对抗耐多种 抗生素的革兰氏阳性病原菌是有活性的，诸如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、耐青霉素肺炎葡萄球菌(Staphylococcus pneumonia)、和耐万古霉素肠球菌(enterococci)(Weiss等人，1995； Fraise等人，1995)。替加环素对抗携带四环素抗性的两种主要形式、外 流和核糖体保护的菌株亦是有活性的(Schnappinger and Hillen，1995)。

在胃肠道感染的治疗中已有研究。例如，是I.V.药物万古 霉素的口服胶囊形式，其用于治疗结肠和小肠感染，包括由对更常用的抗 生素没有反应的葡萄球菌(Staphylococcu)或难辨梭菌(Clostridium difficile)的菌株引起的那些感染。难辨梭菌是在某些环境下，一般在抗 生素治疗后，在较下部的胃肠道可群集生长的细菌，在那里可产生引起结 肠发炎和腹泻的毒素，且可能涉及疾病的并发症。高龄、胃肠道手术/操作、 存在长的医疗装置、潜在的疾病、和免疫妥协病症可能与疾病危险的增加 有关。根据CDC，每年涉及腹泻的抗生素大约有3,000,000例，其中15-25％ 是由难辨梭菌引起的。

万古霉素当口服给药时在胃肠道不被吸收。另外，对难辨梭 菌具有相对低的活性(M.I.C.)，其可导致对高剂量口服万古霉素(125mg或 250mg)的需要。高剂量亦可有产生不良的副作用的潜在可能。

尽管替加环素静脉制剂已得到制备，含替加环素原型的简单口服速释 制剂已在动物中带来较差的生物利用度。(Petersen等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1999年4月，43卷，第4期，738-744页)。 但是，这类口服制剂针对难辨梭菌病症的有效性尚未进行试验。

替加环素在水中非常易溶，溶解度在1-14的整个pH范围大于 295mg/mL。但是，替加环素的细胞单层通透性研究(1mM在乙醇和缓冲液中， pH6至6.4)显示0.4nm s^-1的低值，提示低的GI通透性，其与在动物中所 见的低口服生物利用度一致。

因此，存在着开发用替加环素治疗胃肠道感染的方法的需要。

附图简述

图1是替加环素(y-轴)对时间(x-轴，min)的百分释放曲线

图2显示在猴血浆中替加环素的分析性能，低QC(质量控制)-300ng/mL的 替加环素血浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线；

图3显示猴血浆中替加环素的分析性能，中QC A-663ng/mL的替加环素血 浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线；

图4显示猴血浆中替加环素的分析性能，中QC B-556ng/mL的替加环素血 浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线；

图5显示猴血浆中替加环素的分析性能，高QC-3000ng/mL的替加环素血浆 浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线；

图6是猴中单次静脉剂量5mg/kg后替加环素血浆浓度(y-轴)对时间(x-轴) 的曲线；

图7是替加环素血浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线，显示猴血浆中 替加环素测定的分析性能：低QC(质量控制)-30ng/mL；

图8是替加环素血浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线，显示在猴血浆 中替加环素测定的分析性能：中QC-300ng/mL；