[发明专利]1－苯甲酰基－4－[2－[4－甲氧基－7－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－1－基)－1－[(膦酰氧基) 甲基]－1H－吡唑并[2,3－C ]吡啶－3－基] －1,2－二氧代乙基]－哌嗪的结晶形式

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年12月4日提交的美国临时申请60/750,247的 优先权。

工业应用领域

本发明总地涉及1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三 唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡唑并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙 基]-哌嗪的结晶形式。本发明还总地涉及包含该结晶形式的药物组合 物，以及使用该结晶形式治疗HIV和/或AIDS的方法，和用于获得这 些结晶形式的方法。

背景技术

HIV-1(人类免疫缺陷病毒-1)感染一直以来是主要的医学问题，在 2002年末，全世界估计有4200万人被感染。HIV和AIDS(获得性免疫 缺乏综合症)的病例数正迅速地增加。在2002年间，报告了约500万的 新感染病例，并且310万人死于AIDS。目前可获得的HIV治疗药物包 括九种核苷逆转录酶(RT)抑制剂或被批准使用的单一的丸剂组合(齐多 夫定或AZT(或Retrovir)，去羟肌苷(或Videx)，司他夫定(或Zerit)， 拉米夫定(或3TC或Epivir)，扎西他滨(或DDC或Hivid)，琥珀酸阿 巴卡韦(或Ziagen)，富马酸泰诺福韦酯(或Viread)，Combivir(含有 -3TC+AZT)，Trizivir(含阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)；三种非核 苷逆转录酶抑制剂：奈维拉平(或Viramune)，地拉韦啶(或Rescriptor) 和依发韦仑(或Sustiva)，和八种素拟肽蛋白酶抑制剂或被批准使用的 制剂：沙奎那韦，茚地那韦，利托那韦，奈非那韦，安普那韦，洛匹 那韦，Kaletra(洛匹那韦和利托那韦)，和阿扎那韦(Reyataz)。这些药 物的每一种如果单独使用只可暂时性抑制病毒重复。然而，当这些药 物组合使用时，它们对病毒血症和疾病进程具有深刻影响。事实上， 最近已经有文献记载了由于广泛采用联合治疗，AIDS患者的死亡率显 著降低。然而，尽管有这些可观的结果，但是30到50％的患者最终将 遭受联合药物治疗的失败。在某些细胞类型内的药效不充分，非顺从 性，组织渗透受限和药物特异性限制(例如大多数核苷类似物在静止 细胞中不能被磷酸化)可说明敏感性病毒的不完全抑制的原因。另外， HIV-1的高复制速率和迅速更新以及频繁引入突变，导致出现抗药性可 变性，当提供亚最佳药物浓度时治疗失败(Larder and Kemp；Gulick； Kuritzkes；Morris-Jones et al；Schinazi et al；Vacca and Condra；Flexner； Berkhout and Ren et al；(Ref.6-14))。因此，需要新型的表现出独特的耐 药特性和有利的药代动力学特性和安全特性的抗HIV药物，以提供更 进一步的治疗选择。

2005年2月25日提交的美国申请11/066,745(要求2004年12月 10日提交的美国临时申请60/635,231和2004年3月15日提交的美国 临时申请60/553,320的优先权，其全文作为参考并入本文)公开了一类 下式所示的化合物(或其可药用盐)：

其中：

X为C或N，条件是当X为N时，R¹不存在；

W为C或N，条件是当W为N时，R²不存在；

V为C；

R¹为氢，甲氧基或卤素；

R²为氢；

R³为甲氧基或杂芳基，其各自可独立地任选地被一个选自G的取 代基取代；其中杂芳基为三唑基，吡唑基或噁二唑基；

E为氢或其可药用的单盐或二盐；

Y选自以下基团：

R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷各自独立地为H或甲基， 条件是R¹⁰-R¹⁷至多两个是甲基；